FCGR2A激活增强人源多能干细胞CAR-巨噬细胞抗肿瘤活性及其机制研究

《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Activation of FCGR2A enhances the antitumor efficacy of hPSC-derived CAR-M

本研究通过人源多能干细胞（hPSC）平台构建了靶向HER2的嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M），系统比较了CD3ε、FCGR1A、FCGR2A、FCGR2B和FCGR3A五种胞内信号域对CAR-M功能的影响。研究发现FCGR2A信号域可显著增强CAR-M对SKOV3肿瘤细胞的杀伤效能，且促炎极化（LPS/IFN-γ）能进一步强化其抗肿瘤活性，为实体瘤免疫治疗提供了新策略。

　　

引言：嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在血液肿瘤治疗中取得显著成功，但其在实体瘤中的应用仍面临肿瘤微环境（TME）屏障、抗原异质性等挑战。巨噬细胞凭借其天然肿瘤浸润能力和吞噬功能，成为CAR工程的新兴载体。人源多能干细胞（hPSC）为CAR-M提供可标准化扩增的细胞来源，具有重要转化潜力。

材料与方法：研究采用分阶段诱导方案将hPSC分化为巨噬细胞，通过慢病毒转导构建含CD3ε、FCGR1A、FCGR2A、FCGR2B、FCGR3A信号域的HER2靶向CAR-M。利用流式细胞术、qPCR、RNA测序等技术评估细胞表型及功能，通过共培养实验分析CAR-M对SKOV3-mCherry肿瘤细胞的杀伤效果。

结果1：hPSC成功分化为高纯度巨噬细胞（CD14⁺CD11B⁺CD206⁺CD45⁺达97%以上），CAR表达未影响分化进程。HER2表达筛选显示SKOV3细胞系适合作为靶细胞。

结果2：效应靶比（E:T）优化实验发现10:1比例及96小时共培养为最佳杀伤条件。五种CAR-M均显示抗肿瘤活性，其中FCGR2A-CAR-M杀伤效能最强，荧光强度降低最显著。

结果3：促炎极化（LPS/IFN-γ）可进一步强化CAR-M功能，FCGR2A-CAR-M表达更高水平的CD80、IDO1、IL1B等促炎基因及IL-6、IL-1β细胞因子。

讨论：FCGR2A通过ITAM-SYK信号通路激活巨噬细胞固有杀伤机制，其信号域在CAR-M设计中优势显著。结合hPSC平台的可扩展性与促炎极化策略，FCGR2A-CAR-M为实体瘤免疫治疗提供了新方向。未来需进一步开展体内实验验证其长效抗肿瘤效果。