构建基于“全景监视”（PANoptosis）的预测模型，以评估透明细胞肾细胞癌的免疫特征及治疗反应

《Journal of Zhejiang University-SCIENCE B》：Constructing a PANoptosis-based prognostic signature to evaluate the immune landscape and therapeutic response in clear cell renal cell carcinoma

本研究通过差异表达分析和WGCNA筛选出ccRCC中PANoptosis相关基因（PRGs），构建PANI预后模型，并验证其临床意义及治疗敏感性，为个体化治疗提供依据。

　　

摘要

目的

识别透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中与焦亡（pyroptosis）、凋亡（apoptosis）和坏死性凋亡（necroptosis，统称为PANoptosis）相关的基因（PRGs），以便对患者进行分层和预后预测。

方法

我们使用差异表达分析和加权基因共表达网络分析（WGCNA）来识别ccRCC特异性的PRGs。通过最小绝对收缩选择算子（LASSO）和Cox回归构建了一个预后模型——PANoptosis指数（PANI）。该模型包含PRGs，并通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）、免疫组化和逆转录定量聚合酶链反应（RT-qPCR）进行了验证。将患者群体分为高PANI组和低PANI组，并使用多种指标评估了模型的性能。使用E-MTAB-1980数据集进行了外部验证。功能分析和基因集富集分析区分了不同组之间的生物学差异。还比较了突变特征和肿瘤免疫微环境。此外，还利用PANI预测了患者对免疫疗法和抗肿瘤药物的敏感性。通过细胞计数试剂盒-8（CCK-8）和Transwell实验评估了Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）对细胞增殖和迁移的影响。

结果

我们发现了五个与ccRCC患者预后独立相关的PRGs：ZBP1、肿瘤坏死因子超家族蛋白14（TNFSF14）、周期依赖性激酶抑制剂3（CDKN3）、甲状旁腺激素样激素（PTHLH）和血红素加氧酶1（HMOX1）。基于PANI的预后评分系统结合临床因素，显示出较高的预后预测准确性。高PANI组患者在ccRCC驱动基因中表现出不同的共突变模式，生存概率较低，且具有富集的免疫相关功能特征，表明其免疫环境处于激活状态。这些患者对免疫疗法和抗肿瘤药物的敏感性也更高。敲低PANI中的关键基因ZBP1显著抑制了ccRCC细胞的增殖和迁移。

结论

PANI为ccRCC患者提供了准确的预后和免疫疗法反应预测，有助于制定个性化治疗策略。