《Annals of Hematology》：Long-term follow-up of predominantly Asian patients with relapsed/refractory FLT3-mutated acute myeloid leukemia in the phase 3 COMMODORE trial
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本研究针对亚洲复发/难治性FLT3突变急性髓系白血病患者，通过III期COMMODORE试验的长期随访数据，证实Gilteritinib较挽救化疗显著延长总生存期（10.3个月 vs 5.4个月），提高完全缓解率（20.4% vs 11.5%）和移植率（22.6% vs 7.9%），为亚洲人群提供了重要的循证医学证据。
在血液肿瘤领域，急性髓系白血病（AML）始终是威胁人类健康的重大挑战。特别是当患者出现复发或难治情况时，治疗选择更加有限，预后极差。其中，FLT3（FMS样酪氨酸激酶3）基因突变作为AML最常见的遗传学异常之一，更是让临床医生倍感棘手。这类突变包括FLT3内部串联重复（FLT3-ITD）和酪氨酸激酶结构域点突变（FLT3-TKD），它们如同给癌细胞装上了"加速器"，导致信号通路持续激活，推动白血病细胞疯狂增殖。
以往，针对FLT3突变AML患者，临床上主要依赖传统的挽救化疗方案，但效果往往不尽如人意。随着精准医疗时代的到来，靶向治疗为这类患者带来了新的希望。Gilteritinib作为第二代FLT3抑制剂，能够同时抑制FLT3-ITD和FLT3-TKD两种突变类型，理论上具有更好的治疗效果。然而，由于亚洲地区在创新药物可及性、临床试验参与度和基因检测技术普及度等方面的相对滞后，关于Gilteritinib在亚洲人群中的长期疗效和安全性数据一直较为缺乏。
为了解决这一临床难题，由Bin Jiang、Jian Li、Ligen Liu等专家牵头，在《Annals of Hematology》上发表了COMMODORE试验的长期随访结果。这项III期随机对照研究纳来自中国、俄罗斯、新加坡、泰国和马来西亚的276例R/R FLT3mut+ AML患者，其中亚洲患者占比高达88%。研究设计采用开放标签、多中心随机分组，患者按1:1比例分配至Gilteritinib（120mg/天）组或挽救化疗组。挽救化疗方案包括低剂量阿糖胞苷（LoDAC）、米托蒽醌+依托泊苷+中剂量阿糖胞苷（MEC）或氟达拉滨+大剂量阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子（FLAG）等预设方案。
研究过程中，团队采用了多项关键技术方法：通过随机分组和长期随访（中位随访34.6个月）确保数据可靠性；使用Kaplan-Meier法评估总生存期（OS）和无事件生存期（EFS）；采用Cox比例风险模型计算风险比（HR）；依据改良国际工作组标准评估治疗反应；并按照国家癌症研究所常见不良事件评价标准（NCI-CTCAE v4.03）记录安全性事件。
疗效终点分析
总生存期数据显示，Gilteritinib组中位OS达到10.3个月，显著优于挽救化疗组的5.4个月（HR=0.612）。24个月和36个月的OS率在Gilteritinib组分别为25.5%和20.1%，而挽救化疗组分别为19.0%和16.5%。特别是在获得完全缓解（CR）的患者中，Gilteritinib组的中位OS达到35.5个月，显著优于对照组的10.3个月。
无事件生存期分析显示，Gilteritinib组中位EFS为2.1个月，挽救化疗组为0.6个月（HR=0.589）。在长期生存率方面，Gilteritinib组24个月EFS率达到9.8%，而挽救化疗组仅为1.5%。
治疗反应方面，Gilteritinib组的完全缓解率（20.4% vs 11.5%）和复合完全缓解率（CRc，53.3% vs 22.3%）均显著优于挽救化疗组。虽然Gilteritinib组达到CR的中位时间较长（3.7个月 vs 1.1个月），但其缓解持续时间明显延长（24.0个月 vs 未达到）。
移植相关结果
值得注意的是，Gilteritinib组中有22.6%的患者接受了造血干细胞移植（HSCT），显著高于挽救化疗组的7.9%。特别值得关注的是，Gilteritinib组中有18.2%的患者在研究中接受了移植，且25例患者未退出研究即完成移植。探索性分析显示，移植后重启Gilteritinib维持治疗的患者表现出更好的生存趋势，中位OS未达到，而未重启组为15.0个月。
安全性特征
安全性分析显示，Gilteritinib的安全性特征与既往报道一致。虽然Gilteritinib组因治疗时间较长导致任何级别治疗相关不良事件（TEAE）发生率较高，但经暴露时间校正后，严重不良事件发生率反而低于挽救化疗组。最常见的严重不良事件为发热性中性粒细胞减少症，两组发生率相似（21.6% vs 21.0%）。
研究结论与讨论
这项长期随访研究证实，在以亚洲人群为主的R/R FLT3mut+ AML患者中，Gilteritinib相比挽救化疗能够带来持续生存获益。其作用机制在于通过持续抑制FLT3受体，靶向残留的FLT3驱动白血病克隆，从而降低复发风险。研究结果与全球ADMIRAL试验的长期随访数据一致，填补了亚洲人群数据的空白。
特别值得关注的是，Gilteritinib显示出良好的"桥梁"作用，显著提高了移植率，为后续根治性治疗创造了条件。移植后重启Gilteritinib的探索性分析虽然样本量有限，但提示了维持治疗的潜在价值，为未来研究提供了方向。
然而，研究也暴露出R/R FLT3mut+ AML患者长期预后仍然严峻，即使使用靶向药物，36个月OS率也仅20%左右，提示需要进一步探索联合治疗策略。研究局限性包括未检测微小残留病（MRD），以及部分亚组样本量较小等。
综上所述，COMMODORE试验的长期随访数据为Gilteritinib在亚洲R/R FLT3mut+ AML患者中的应用提供了高级别循证依据，确立了其在该人群中的标准治疗地位，对改善亚洲AML患者的临床实践具有重要意义。
