《Annals of Hematology》：Hypomethylating agents alone or in combination with venetoclax in very elderly acute myeloid leukemia patients: less treatment, better care?
编辑推荐：
本研究针对≥75岁超高龄急性髓系白血病(AML)患者，比较去甲基化药物(HMA)单药与HMA联合维奈托克(VEN)方案的疗效与安全性。通过多中心回顾性分析227例患者数据，发现HMA单药在总生存期(OS)方面不劣于HMA/VEN联合方案，且对体能状态良好(ECOG-PS 0-2)患者生存获益更显著。联合治疗组早期死亡率更高(6个月死亡率43% vs 26%)，住院及门诊负担更重。研究表明对超高龄患者，HMA单药在保证生存获益的同时可降低治疗毒性，为个体化治疗提供重要循证依据。
在血液肿瘤领域，急性髓系白血病(AML)一直是困扰老年患者的重大健康威胁。这种恶性疾病以骨髓中未成熟髓系细胞的异常增殖为特征，严重影响正常造血功能。尤其值得关注的是，AML的发病率随年龄增长显著上升，75岁以上高龄患者构成了一个特殊且脆弱的群体。这些患者往往伴有多种基础疾病，身体机能下降，难以耐受传统高强度化疗带来的严重副作用。面对这一临床困境，医学界一直在探索更温和、更精准的治疗策略。
过去十年间，去甲基化药物(HMA)如阿扎胞苷(AZA)和地西他滨(DEC)的出现为老年AML患者带来了新希望。这类药物通过表观遗传调控机制，诱导白血病细胞分化和凋亡，实现疾病控制而非彻底清除，更适合体质虚弱的老年患者。而BCL-2抑制剂维奈托克(VEN)的临床应用更是革新了治疗格局。关键性VIALE-A研究证实AZA联合VEN能显著提高老年不适强化疗AML患者的完全缓解率(CR)和总生存期(OS)，使该方案迅速成为标准治疗。然而，真实世界实践中，联合方案的毒性问题逐渐凸显—— prolonged cytopenia（延长性血细胞减少）、严重感染风险、潜在心脏毒性等，对超高龄患者的生存质量(QoL)构成挑战。
在此背景下，意大利巴里大学Francesco Albano教授团队开展了一项多中心回顾性研究，聚焦≥75岁超高龄AML患者，比较HMA单药与HMA/VEN联合方案的疗效与安全性。研究纳入2018-2023年间227例患者，其中124例接受HMA单药治疗（AZA 76%，DEC 24%），103例接受HMA/VEN联合治疗（AZA/VEN 78%，DEC/VEN 22%）。尽管联合治疗组患者更年轻（中位年龄77岁 vs 79岁）且体能状态更好（ECOG-PS 0-2占比95% vs 55%），但生存分析显示两组中位OS无显著差异（12个月 vs 8个月）。统计学检验证实HMA单药非劣效于联合方案。特别值得注意的是，在体能状态良好的患者亚组中，HMA单药治疗者OS反而显著优于联合治疗组（15个月 vs 9个月）。联合治疗组6个月死亡率更高（43% vs 26%），治疗早期住院率（88% vs 72%）及月均门诊次数（4次 vs 3次）也更高，提示治疗负担更重。多因素分析进一步确认VEN暴露是OS的独立风险因素（HR=2.13）。
研究团队通过生存分析、Cox回归模型等生物统计方法，系统评估了两种治疗策略的疗效差异。他们特别关注了患者基线特征平衡性，发现除年龄和ECOG-PS外，两组在AML亚型、ELN 2022风险分层等关键指标上分布相似。针对可能影响结果的FLT3-ITD突变差异（联合组20% vs 单药组8%），研究者专门进行亚组分析，证实该因素对OS比较无显著干扰。治疗细节方面，联合组中85%患者接受泊沙康唑预防，相应调整VEN剂量（100mg/日为主），体现了真实世界中的个体化用药实践。
生存结局分析
对全部患者的生存分析显示，HMA单药与HMA/VEN联合方案的中位OS分别为12个月和8个月，Log-rank检验p=0.087，无统计学显著差异。风险比(HR)为0.76（95%CI 0.56-1.05），其95%置信区间上限低于预设非劣效界值1.25，证实HMA单药非劣效于联合方案。
高危患者亚组分析
在ELN 2022标准定义的高危患者亚组中，两种治疗策略的中位OS仍无显著差异（8个月 vs 5个月，Log-rank p=0.38），提示即使对疾病风险更高的超高龄患者，HMA单药仍能提供与联合方案相当的生存获益。
体能状态的影响
按基线ECOG-PS分层分析发现，体能状态良好（ECOG-PS 0-2）的患者接受HMA单药治疗中位OS显著优于联合治疗组（15个月 vs 9个月，Log-rank p=0.01）。而ECOG-PS 3-4的患者因样本量小，两组差异未达统计学显著水平。多变量Cox分析确认ECOG-PS是OS的独立预测因子（每增加1分，HR=1.66）。
治疗负担与安全性
联合治疗组患者在治疗初期住院率显著更高（88% vs 72%），月均门诊随访次数更多（4次 vs 3次），但中位住院天数无差异（13天 vs 12天）。联合组患者接受的治疗周期数显著少于单药组（中位4周期 vs 7周期），可能与早期毒性导致的治疗中断有关。
该研究得出结论：对于≥75岁的超高龄AML患者，HMA单药治疗在总生存期方面不劣于HMA/VEN联合方案，且对基线体能状态良好的患者可能带来更优生存获益。联合治疗虽能提高缓解率，但伴随更高的早期死亡率、更重的治疗负担及更差的生活质量。这一发现挑战了当前“越强化越有效”的治疗范式，强调对超高龄脆弱人群，治疗目标应从追求深度缓解转向疾病控制与生活质量平衡。
研究的重要意义在于为超高龄AML患者的个体化治疗提供了高级别真实世界证据。它提示临床医生在选择治疗方案时，需综合评估患者年龄、体能状态、并发症及治疗意愿，而非简单套用指南推荐。对于特别脆弱或更注重生活质量维护的患者，HMA单药可能是合理选择。此外，研究揭示了真实世界与临床试验人群的差异，呼吁更精细的VEN剂量调整策略和支持性护理方案。随着精准医疗发展，未来研究需结合分子特征进一步细分患者群体，探索最佳治疗强度，推动AML治疗向更人性化、个体化的方向发展。
