《Cancer and Metastasis Reviews》：The dual fate of DYRK2 in cancer: balancing the light and dark side of tumorigenesis
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这篇综述系统阐述了DYRK2在癌症中的双重角色：作为抑癌因子，它通过磷酸化p53S46、降解c-Myc/SNAIL等原癌蛋白诱导凋亡；作为癌基因，它通过磷酸化Rpt3T25增强蛋白酶体活性、稳定HSF1帮助肿瘤耐受应激。其功能取决于组织类型、基因背景及微环境，使其成为极具潜力的情境依赖性治疗靶点。
DYRK2的结构与调控机制
DYRK2是CMGC激酶家族成员，其基因位于人类12号染色体(12q15)。该激酶包含特征性的DYRK同源框(DH盒)和激酶结构域，以及N端自磷酸化辅助区(NAPA I和NAPA II)。DYRK2通过激活环(Y380-T381-Y382)上的Y382位点自磷酸化而激活，这一特性使其不同于需要上游激酶激活的MAPKs。DYRK2识别Rx(x)S/TP共识序列，但也能磷酸化缺乏+1P或-3R基序的底物，如p53、c-Jun等。这种底物选择特异性可能受自磷酸化、对接位点等机制精细调控。
DYRK2的表达受转录和转录后多层次调控。microRNAs(如miR-15a-5p、miR-512-3p)可直接靶向其mRNA，而环状RNA circ-COX6A1可通过抑制miR-512-3p间接稳定DYRK2。转录因子KLF4能结合DYRK2启动子抑制其转录。在翻译后修饰层面，DYRK2的活性与稳定性受到精密调控：基因毒性应激下，ATM激酶磷酸化DYRK2的T33和S369位点，USP28去泛素化酶使其稳定；而缺氧条件下，E3连接酶SIAH2介导其泛素化降解。这种多层次的调控网络确保了DYRK2功能的可塑性。
DYRK2的生物学功能：底物网络的多样性
作为多效性激酶，DYRK2参与调控细胞周期、凋亡、DNA损伤应答、蛋白稳态等多个核心生物学过程。
在细胞周期与凋亡调控中，DYRK2通过磷酸化c-Jun和c-Myc促进其泛素化降解，从而抑制G1/S期转换。同时，DYRK2作为p53 Ser46激酶，在DNA损伤时被ATM/USP28稳定，进而磷酸化p53S46，激活凋亡程序。此外，DYRK2还能磷酸化CDC25A，影响有丝分裂进程。
在蛋白降解调控方面，DYRK2不仅是EDD-DDB1-VprBP E3连接酶复合物的支架蛋白，还直接磷酸化26S蛋白酶体调节亚基Rpt3的T25位点，增强蛋白酶体活性。在应激条件下，DYRK2对HSF1的磷酸化修饰增强了其转录活性，帮助细胞应对蛋白毒性应激。
DYRK2还广泛参与信号通路调控。它可磷酸化NFAT1，维持其胞质定位；调节Hedgehog通路通过GLI2/3磷酸化；并通过磷酸化STAT3影响细胞生存与免疫应答。在上皮间质转化(EMT)调控中，DYRK2通过磷酸化SNAIL促进其降解，抑制肿瘤细胞的侵袭转移能力。
DYRK2作为抑癌因子：光明面
在结直肠癌、肝细胞癌等肿瘤中，DYRK2主要发挥抑癌作用。临床样本分析显示，这些肿瘤组织中DYRK2表达显著下调，且低表达与不良预后相关。机制上，DYRK2通过p53依赖性凋亡通路增强化疗敏感性。在结直肠癌中，DYRK2过表达可显著抑制移植瘤生长。此外，DYRK2还通过降解SNAIL抑制EMT进程，降低肿瘤侵袭能力。
在胶质瘤中，DYRK2表达随肿瘤分级升高而递减，其通过PI3K/AKT/GSK3β通路抑制EMT。在白血病研究中，DYRK2稳定化可降低c-Myc水平，激活p53依赖性凋亡，抑制白血病干细胞自我更新。
基因毒性应激下，DYRK2与RNF8相互作用，促进DNA损伤修复。DYRK2缺失会导致DNA双链断裂修复障碍，基因组不稳定性增加。这些研究共同揭示了DYRK2在维持基因组稳定性和抑制肿瘤发生中的重要作用。
DYRK2的癌基因角色：黑暗面
然而在某些肿瘤背景下，DYRK2却显示出促癌特性。在三阴性乳腺癌(TNBC)和卵巢癌中，DYRK2表达升高，且与不良预后相关。其癌基因功能主要与蛋白稳态调控相关：在快速增殖的肿瘤细胞面临蛋白毒性应激时，DYRK2通过磷酸化Rpt3T25和HSF1增强蛋白酶体功能和分子伴侣表达，帮助肿瘤细胞存活。
在治疗抵抗方面，DYRK2高表达与蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)耐药相关。临床前研究表明，DYRK2抑制剂LDN-192960与蛋白酶体抑制剂联用可协同诱导TNBC和多发性骨髓瘤细胞凋亡。
在前列腺癌中，DYRK2过表达与较短的无复发生存期相关。新型DYRK2抑制剂YK-2-69在前列腺癌模型中显示出显著抑瘤效果，甚至优于恩杂鲁胺等标准治疗。在卵巢癌中，DYRK2通过调控Akt/ATP7A/CTR1轴降低细胞内顺铂积累，导致化疗耐药。
平衡之道：决定DYRK2双重功能的情境因素
DYRK2功能的双重性取决于多种情境因素。组织特异性表达模式是关键决定因素之一：在结直肠癌、肝癌等中低表达且发挥抑癌作用，而在三阴性乳腺癌、卵巢癌中高表达且显示促癌功能。
肿瘤微环境应激状态也深刻影响DYRK2功能。缺氧条件下SIAH2介导的DYRK2降解削弱了其促凋亡功能，而基因毒性应激下ATM/USP28介导的DYRK2稳定化则增强其抑癌作用。相反，在蛋白毒性应激时，DYRK2的活化促进肿瘤细胞存活。
DYRK2的亚细胞定位提供另一重要调控维度。基因毒性应激诱导的核积聚与其促凋亡功能相关，而胞质定位则更多与蛋白稳态调控相关。此外，不同的转录后修饰和蛋白互作网络也共同决定了DYRK2的最终功能输出。
治疗靶点：DYRK2调制剂的开发前景
基于DYRK2的双重功能，其靶向治疗策略需遵循情境依赖性原则。在DYRK2发挥抑癌作用的肿瘤中，可采用稳定化策略，如开发DUBTACs增强DYRK2活性；而在DYRK2过表达且发挥促癌作用的肿瘤中，则适用抑制剂策略。
目前已有多种DYRK2抑制剂进入研发阶段。广谱抑制剂哈马碱(harmine)对DYRK1A和DYRK2均有抑制活性，但选择性较差。天然产物姜黄素(curcumin)对DYRK2展示较高选择性(IC50=5 nM)，可抑制三阴性乳腺癌生长。近年来开发的高选择性抑制剂如YK-2-69、C43等，在前列腺癌模型中显示出良好疗效和安全性。
新兴的蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术为DYRK2调控提供了新思路。CP134作为首个DYRK2选择性PROTAC降解剂，可有效降低DYRK2蛋白水平，为耐药肿瘤治疗提供了新策略。
未来展望与挑战
DYRK2在癌症中的双重角色反映了细胞信号网络的复杂性。未来研究需着重解决几个关键问题：开发更精准的体内外模型以解析DYRK2情境依赖性功能的分子基础；建立可靠的生物标志物体系预测不同肿瘤对DYRK2靶向治疗的反应；探索DYRK2在肿瘤干细胞动态平衡和免疫微环境调控中的作用。
值得注意的是，DYRK2与其他DYRK家族成员的功能互补与拮抗关系也是未来研究的重要方向。深入了解DYRK2在不同癌症类型和阶段的精确功能，将为开发更有效的靶向治疗策略奠定基础，最终实现"平衡其双重命运"的治疗目标。
