基于模型预测的纳武利尤单抗皮下给药替代策略：提升成本效益的新路径

《Clinical Pharmacokinetics》：Model-Based Alternative Dosing Strategies for Subcutaneous Nivolumab to Improve Cost Effectiveness

本研究针对免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗皮下给药方案存在的经济负担和药物暴露过高问题，通过群体药代动力学模型模拟开发了三种替代给药策略。研究结果显示，基于体重的间隔延长方案（<60 kg每7周、60-90 kg每6周、>90 kg每5周）在保证有效暴露的同时，可使年治疗费用降低35%；针对黑色素瘤患者的实验性方案（每10周给药）更可节省60%成本。该研究为优化免疫治疗给药方案提供了直接可用于临床实践的循证依据。

　　

随着癌症免疫治疗的快速发展，程序性死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂纳武利尤单抗已成为多种恶性肿瘤的标准治疗手段。然而，其广泛使用给医疗系统带来了沉重的经济负担，同时加剧了环境压力和医院资源紧张。特别是近期获批的皮下注射（SC）剂型（固定剂量1200 mg每4周），虽然提高了给药便利性，但药物暴露水平显著高于传统静脉注射（IV）方案（3 mg/kg每2周），造成了不必要的药物浪费。在这种背景下，寻找既能保证疗效又能降低成本的优化给药方案成为临床实践的迫切需求。

在这项发表于《Clinical Pharmacokinetics》的研究中，Yang Wang等学者基于监管机构推荐的药代动力学（PK）建模方法，系统探索了纳武利尤单抗皮下给药的替代策略。研究团队利用许可证持有者开发的群体PK模型，通过计算机模拟验证了三种创新给药方案的可行性。

研究采用的关键技术方法包括：1）基于国际癌症研究合作组织欧洲患者数据库的虚拟人群模拟（N=500）；2）使用非线性混合效应建模软件NONMEM进行群体药代动力学模拟；3）依据美国FDA关于PD-1/PD-L1抑制剂替代给药方案的药代动力学标准进行方案评估；4）基于荷兰医疗成本数据库进行药物经济学分析。

3.1 已批准SC与IV给药方案的比较

通过比较已批准的静脉注射3 mg/kg每2周与皮下注射1200 mg每4周方案，研究人员发现皮下给药方案的稳态谷浓度（C_trough,ss）几何平均数（GM）比静脉方案高出107%，表明皮下给药存在过度暴露现象。从药物经济学角度分析，对于中位体重67 kg的患者群体，皮下给药方案的年费用比静脉方案高出6%，凸显了优化给药间隔的必要性。

3.2 延长间隔给药：基于体重的替代SC给药方案

研究人员开发了基于体重的个体化给药方案：体重<60 kg患者每7周给药1200 mg，60-90 kg患者每6周给药，>90 kg患者每5周给药。模拟结果显示，该方案的C_trough,ssGM为50.07 mg/L，与静脉方案的50.88 mg/L几乎相当（比值0.98），完全符合FDA设定的等效性标准（差异不超过20%）。这一方案可使患者年治疗费用降低31%，平均节省24,345欧元。

3.3 黑色素瘤的替代SC给药方案

针对黑色素瘤患者平坦的暴露-反应关系特点，研究团队设计了更为激进的实验性方案。基于早期临床试验中0.1 mg/kg剂量下2.5 mg/L的有效浓度阈值，模拟显示皮下注射1200 mg每10周给药可使95%的患者C_trough,ss维持在阈值以上。这一方案有望将年治疗费用从68,870欧元降至27,548欧元，降幅达60%。

3.4 将SC制剂用于静脉给药的通用替代方案

研究还探索了将皮下制剂用于静脉给药的可能性。模拟结果表明，皮下制剂（含20,000 U rHuPH20）每7周静脉给药可产生与标准静脉方案相当的暴露水平，同时节省43%的成本。尽管rHuPH20的安全性数据支持这一方案，但研究者强调需进一步临床验证。

研究结论表明，基于体重的间隔延长给药方案符合FDA指导原则，可直接应用于临床实践，在保证疗效的同时显著降低医疗成本并减少患者就诊频率。两种实验性方案则为未来非劣效性临床研究提供了理论依据，有望进一步优化免疫检查点抑制剂的用药模式。

讨论部分强调，虽然本研究基于虚拟人群模拟，但其方法论已被监管机构认可。值得注意的是，FDA指南尚未明确针对静脉向皮下给药转换的具体标准，但研究者认为所提出的方案能使所有患者的药物暴露维持在有效安全范围内。此外，药物定价体系本身的问题仍需系统性解决，而本研究提供的经济学证据为价格谈判提供了重要参考。

该研究的创新之处在于首次系统评估了纳武利尤单抗皮下给药的优化策略，将个体化治疗理念与药物经济学完美结合，为免疫治疗的可持续发展提供了新思路。随着相关临床研究的推进，这些方案有望在全球范围内改善癌症患者的治疗可及性和生活质量。