《Drugs - Real World Outcomes》：Real-World Experience with Selexipag in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension: Treatment Patterns and Outcomes across Baseline Risk Strata (SPHERE and EXPOSURE Studies)
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本研究针对肺动脉高压（PAH）患者1年死亡率风险分层治疗策略在真实世界中的实践与结局尚不明确的问题，通过整合SPHERE（美国）和EXPOSURE（欧洲和加拿大）两项大型前瞻性观察性研究数据，分析了894例新启用口服选择性前列环素I2受体激动剂Selexipag的PAH患者的治疗模式与结局。结果显示，尽管指南推荐，但多数患者启动Selexipag治疗距诊断中位时间已达2.7年，且38%患者启动时已处于中高危或高危状态。风险分层显示，低危、中低危患者1年无住院生存率（86%, 73%）和生存率（100%, 96%）均显著优于中高危（57%, 91%）和高危患者（45%, 59%）。本研究强调了在真实世界临床实践中更频繁监测和早期升级治疗（如使用四分层风险评估工具）的必要性，并支持早期启用Selexipag以改善结局。
肺动脉高压（PAH）是一种进展性、威胁生命的肺血管疾病，虽可治疗但无法治愈。其治疗策略的核心在于根据患者短期（如1年）死亡风险进行个体化管理和治疗升级。当前国际指南（如2022年ESC/ERS指南）推荐使用四分层风险评估工具（依据WHO功能分级、6分钟步行距离、BNP/NT-proBNP等指标）将患者分为低、中低、中高和高风险，并建议对中低风险及以上患者考虑启用针对前列环素通路的治疗，例如口服选择性前列环素I2（IP）受体激动剂Selexipag。然而，这些基于风险分层的治疗建议在真实世界临床实践中的执行情况、患者特征、治疗模式以及最终结局如何，仍有待大规模现实数据的验证。特别是在不同风险分层患者中，Selexipag的启动时机、耐受性、剂量调整以及其对住院和生存等硬终点的影响，是临床医生和研究者高度关注的问题。
为回答上述问题，研究人员开展了一项基于两项大型前瞻性观察性研究（SPHERE和EXPOSURE）的汇总分析，旨在描述真实世界中新启用Selexipag的PAH患者的治疗模式和临床结局。该研究论文已发表在《Drugs - Real World Outcomes》期刊上。
本研究主要采用了观察性研究的数据整合与分析方法。研究人员将来自美国的SPHERE注册研究（NCT03278002）和来自欧洲及加拿大的EXPOSURE队列研究（EUPAS19085）的数据进行合并分析。研究纳入了新启用Selexipag（定义略有不同，SPHERE为入组前60天内，EXPOSURE为入组前30天内或观察期内）且至少有一次随访信息的成年PAH患者。核心分析包括描述患者基线特征、Selexipag的治疗方案（如单药、双联或三联口服联合治疗）、滴定过程、个体化剂量、停药原因等。尤为关键的是，研究使用ESC/ERS推荐的四分层风险评估方法，对基线时有足够数据（需有NT-proBNP或BNP测量值，以及WHO功能分级或6分钟步行距离中的至少一项）的患者进行了风险分层，并比较了不同风险组在随访期间的全因住院和全因死亡率。统计分析主要采用描述性方法，包括计算中位数、四分位距、发生率（每100人年）以及使用Kaplan-Meier法估算无住院生存率和总生存率。
患者特征
最终分析共纳入894例患者（EXPOSURE: 505例，SPHERE: 389例）。基线时，患者中位年龄为61岁，自诊断至启用Selexipag的中位时间为2.7年。大多数患者为女性（73.7%），诊断为特发性PAH（53.7%），且症状处于WHO功能分级III级（60.7%）。在591例（66.1%）可进行风险分层的患者中，22%为低风险，40%为中低风险，29%为中高风险，9%为高风险。随风险等级升高，患者中位年龄、合并结缔组织病相关PAH（CTD-PAH）的比例以及心血管危险因素普遍增加，而自诊断时间则呈现缩短趋势。
治疗模式、Selexipag滴定与剂量
绝大多数患者（67.1%）在启用Selexipag时已接受三联口服联合治疗（通常是内皮素受体拮抗剂[ERA]联合磷酸二酯酶5抑制剂[PDE5i]），20.9%为双联治疗。高风险患者中启用双联治疗的比例较高（34.0%）。仅16.8%的患者在诊断后6个月内启用Selexipag。中位滴定周期为8周，83.0%的患者达到了个体化剂量，中位剂量为800μg，每日两次。滴定完成后，37.5%的患者达到高剂量组（1200-1600μg，每日两次）。在滴定后，有36.5%的患者进行了剂量调整，且剂量减少多于增加。
停药与耐受性
中位Selexipag暴露时间为10.8个月。共有43.4%的患者停药，主要原因包括耐受性问题（19.4%）和死亡（7.7%）。因耐受性导致的停药率随风险等级升高而增加（低风险11.6% → 高风险32.1%）。最常见的导致停药的不良事件是头痛（3.9%）、腹泻（2.9%）、恶心（2.2%）和肌痛（1.6%）。
结局
随访期间，28.3%的患者经历至少一次全因住院，7.8%的患者死亡。Kaplan-Meier分析显示，1年时，低、中低、中高和高风险组的无住院生存率分别为86%、73%、57%和45%，生存率分别为100%、96%、91%和59%。住院结局在不同风险组间的差异较早出现，而生存结局的差异在随访约10个月后更为明显。
本研究结论指出，在真实世界的临床实践中，PAH患者启用Selexipag治疗的时间往往较晚（中位诊断后2.7年），且有相当大比例（38%）的患者在启动时已处于中高危或高危状态。研究结果证实，基于四分层风险评估工具划分的低风险和中低风险患者，在接受Selexipag治疗后表现出更优的1年无住院生存率和总生存率。Selexipag的安全性与已知特征一致，耐受性是停药的主要原因，且在较高风险患者中更为常见。
讨论部分强调了本研究的意义。首先，它揭示了当前临床实践与指南推荐之间存在的差距，即治疗升级可能存在延迟，这凸显了更频繁进行患者监测和早期干预的机会。其次，研究结果支持在已接受背景治疗的患者群体中，使用四分层风险评估工具进行预后判断的有效性，验证了该工具在真实世界中的应用价值。此外，研究观察到高风险患者（通常年龄更大、合并症更多）对Selexipag的耐受性更差，这提示对于这类人群需要更加个体化的剂量滴定和不良反应管理。最后，全因住院率作为一项重要的结局指标，其在不同风险组间的早期分离，提示住院事件可能是需要关注并及时调整治疗策略的敏感指标。总之，这项大规模的真实世界研究为Selexipag在PAH患者中的有效性和安全性提供了强有力的外部证据，并呼吁临床医生更积极地运用风险分层工具，以实现更早、更优化的治疗，从而改善患者长期预后。
