《Endocrine Pathology》：Non-Invasive Follicular Cell-Derived Thyroid Neoplasm Composed Entirely of Spindle Cells Harboring NRAS p.Q61R Mutation and Variable Atypia
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本文报道一例罕见的完全由梭形细胞构成的非浸润性滤泡细胞源性甲状腺肿瘤。研究人员通过组织病理学、免疫组化和基因测序技术，解决了梭形细胞甲状腺肿瘤的诊断难题，发现该肿瘤具有独特的NRAS p.Q61R突变特征，为甲状腺梭形细胞病变的鉴别诊断提供了重要依据。
甲状腺肿瘤是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，其中滤泡细胞源性肿瘤占绝大多数。在临床实践中，梭形细胞形态的甲状腺肿瘤诊断一直是个挑战，因为这种形态可见于多种良恶性肿瘤，包括髓样癌、未分化癌、SETTLE（梭形上皮肿瘤伴胸腺样分化）以及间叶源性肿瘤等。更为复杂的是，细针穿刺活检（FNAB）操作本身也可能导致细胞呈梭形改变，进一步增加了细胞学诊断的难度。传统上，滤泡性甲状腺肿瘤虽然偶尔会呈现梭形细胞形态，但在大多数报道病例中，肿瘤内仍可识别出滤泡结构区域，为诊断提供线索。然而，完全由梭形细胞构成的滤泡细胞源性肿瘤极为罕见，相关文献报道寥寥无几，其分子特征更是知之甚少。
在这一背景下，来自山梨大学的研究团队在《Endocrine Pathology》报道了一例独特的甲状腺肿瘤病例。患者为73岁女性，颈部肿块随访8年，从最初的25毫米逐渐增大至55毫米。FNAB显示胶体稀少的背景中散布着梭形细胞，细胞异型性轻微。行左叶切除术后，病理检查发现肿瘤有包膜，切面呈黄褐色伴局灶出血。显微镜下，肿瘤完全由梭形至卵圆形细胞构成，这些细胞在胶原性间质中杂乱排列，被完整的包膜包围。值得注意的是，肿瘤缺乏甲状腺乳头状癌样的核特征，但存在局灶细胞学异型性。肿瘤细胞间散布着大量血管壁玻璃样变的血管，未见滤泡结构，也无包膜或血管侵犯证据。核分裂活性极低，未见肿瘤坏死。
免疫组织化学（IHC）分析显示肿瘤细胞TTF-1、PAX8、claudin-4、vimentin、CD56、HBME1等标志物阳性，而AE1/AE3、CAM5.2、CK19、甲状腺球蛋白等标志物阴性。Ki-67标记指数仅为1.2%。最重要的发现是基因测序检测到NRAS p.Q61R突变。尽管肿瘤细胞存在HBME1阳性和核异型性，但由于缺乏明确的浸润特征，最终被诊断为"完全由梭形细胞构成的非浸润性滤泡细胞源性甲状腺肿瘤"。
本研究主要采用了以下关键技术方法：通过组织病理学检查进行肿瘤形态学评估；利用免疫组织化学（IHC）进行全面的标志物检测以确定肿瘤细胞表型和分化方向；采用Sanger测序技术进行NRAS基因突变分析。病例样本来源于山梨大学医院收治的患者。
诊断依据与病理特征
通过系统的组织学检查，研究人员发现该肿瘤具有完整的包膜结构，肿瘤细胞呈梭形至卵圆形，在胶原性间质中杂乱排列。最为特征性的发现是肿瘤完全由梭形细胞构成，未见任何滤泡结构，这与传统的滤泡性肿瘤有显著区别。尽管存在局灶细胞异型性，但核分裂活性极低，且无肿瘤坏死，这些特征支持肿瘤的良性生物学行为。
免疫表型特征
免疫组织化学分析为诊断提供了决定性证据。肿瘤细胞表达TTF-1和PAX8，证实了其甲状腺滤泡细胞起源。同时，vimentin、CD56、HBME1等标志物的阳性表达进一步支持这一诊断。而calcitonin、synaptophysin等神经内分泌标志物的阴性排除了髓样癌的可能性，S-100、SOX10等标志物的阴性帮助排除了神经源性肿瘤，desmin、h-caldesmon等标志物的阴性则排除了肌源性肿瘤。
分子遗传学发现
基因分析检测到NRAS p.Q61R突变，这一发现具有重要意义。在滤泡细胞源性甲状腺肿瘤中，RAS家族基因突变是常见的遗传学事件，但此前仅有极少数梭形细胞亚型报道过NRAS突变。本病例为第二例报道的伴有NRAS突变的纯梭形细胞滤泡细胞源性肿瘤，为这类罕见肿瘤的分子特征提供了新的证据。
鉴别诊断分析
研究人员在讨论中详细分析了与该肿瘤鉴别的多种疾病。髓样癌通常表达神经内分泌标志物；未分化癌具有明显的细胞异型性和高增殖活性；SETTLE好发于青少年，具有特征性的上皮成分；间叶源性肿瘤则缺乏甲状腺滤泡细胞标志物表达。本病例通过系统的免疫组化检查和分子分析，排除了这些鉴别诊断可能性。
本研究首次详细描述了一例伴有NRAS p.Q61R突变的纯梭形细胞非浸润性滤泡细胞源性甲状腺肿瘤。病例中观察到的血管周围玻璃样变可能是这类肿瘤相对可重复的组织学特征。该研究扩展了滤泡细胞源性甲状腺肿瘤的形态学谱系，强调了在诊断梭形细胞甲状腺病变时，需要综合运用组织形态学、免疫表型和分子遗传学分析。这一病例为甲状腺病理学领域提供了宝贵的资料，对临床诊断实践具有重要的指导意义。
