《European Journal of Epidemiology》：An extension of the validation cohort of the Dutch Early-Stage Melanoma (D-ESMEL) study for stage-specific analyses
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本研究针对AJCC I/II期黑色素瘤预后模型构建中阶段II样本变异度不足的问题，通过将验证队列的随机抽样设计改进为AJCC分期匹配设计（IA/IB/IIA/IIB/IIC），使阶段II对照组从24例增至97例，显著提升加权分析的权重平衡性，为阶段II黑色素瘤的精准预后评估提供方法论基础。
在黑色素瘤研究领域，一个令人困惑的临床现象日益凸显：虽然早期（美国癌症联合委员会AJCC I/II期）黑色素瘤患者总体预后良好，但仍有40%-60%的黑色素瘤相关死亡病例最初诊断时即为早期患者。这一矛盾凸显了现有预后评估体系的局限性。尤其对于阶段II患者，是否接受辅助全身治疗已成为临床决策的难点——过度治疗可能导致严重免疫相关不良事件（如肾上腺功能不全、糖尿病），而治疗不足则可能错失干预时机。荷兰早期黑色素瘤研究（D-ESMEL）应运而生，旨在发现超越AJCC分期的新预后因素。
先前发表的D-ESMEL研究验证队列采用巢式病例对照设计，从2016-2020年荷兰全国5,815例I/II期黑色素瘤患者中，选取154例发生远处转移的病例和154例随机抽样对照。然而，由于西方人群中以极薄黑色素瘤（阶段IA）为主，随机抽样导致对照组中阶段IA占比过高（58%），而病例组多为较厚肿瘤（阶段IB-IIC）。这种不平衡造成阶段II对照组仅24例，其中阶段IIC更是仅有1例。这种样本分布导致两个关键方法学缺陷：阶段特异性亚组分析统计效能不足，且加权分析中单个阶段IIC对照代表150例源队列患者的畸高权重，无法反映真实生物变异度。
为解决这一难题，研究团队对验证队列进行战略性扩展。最新发表于《European Journal of Epidemiology》的通讯文章《An extension of the validation cohort of the Dutch Early-Stage Melanoma(D-ESMEL) study for stage-specific analyses》详细阐述了这一方法学改进。研究人员将原有随机抽样设计调整为基于AJCC分期（IA/IB/IIA/IIB/IIC）的匹配设计，通过两个阶段实现：首先对原有随机对照进行分期重匹配，随后对未匹配病例从扩展源队列（14,198例）筛选新对照。最终成功构建153对分期匹配的病例-对照集，其中阶段II病例与对照均达到97例，源队列规模重新计算为5,785例以保持事件发生率一致。
关键技术方法包括：通过荷兰癌症登记处（NCR）与荷兰全国病理数据库（Palga）联动获取临床数据；采用分期匹配的巢式病例对照设计；对新增对照的病理报告进行人工审核确认资格；保持与原始研究一致的FFPE样本处理流程。
研究结果通过对比原始设计与扩展设计的临床特征分布得以验证：
分期匹配显著改善组间均衡性
扩展后队列中，病例与对照在Breslow厚度中位数（2.6 mm vs 2.7 mm, p=0.61）、溃疡比例（44% vs 40%, p=0.36）等关键预后因素均达到平衡。特别值得注意的是，前哨淋巴结活检实施率在病例与对照间趋于一致（46% vs 48%, p>0.99），而原始设计中存在显著差异（47% vs 32%, p=0.01）。年龄分布也从不平衡（中位数68岁 vs 63岁, p=0.01）变为均衡（68岁 vs 70岁, p=0.48）。
阶段II样本代表性实现质的飞跃
扩展设计使阶段II对照从24例增至97例，各亚期（IIA/IIB/IIC）均实现1:1匹配。阶段IIC对照从1例增至37例，极大改善了该高危亚组的代表性。形态学亚型分布更符合临床实际，结节性黑色素瘤在病例与对照中比例相当（26% vs 26%），而原始设计中差异显著（27% vs 8%）。
方法学优势支撑可靠亚组分析
分期匹配设计通过增加阶段II对照数量（24→97）和生物变异度，解决了加权分析中单个对照权重过高的问题。同时，统计检验力提升使得检测阶段II内微小预后差异成为可能，为开发精准预后模型奠定基础。
研究结论强调，扩展后的D-ESMEL验证队列为阶段II黑色素瘤的精准预后研究提供了方法学范本。特别是在免疫辅助治疗时代（如CheckMate 76K和KEYNOTE-716试验证实阶段IIB/C患者绝对获益仅5-6%的背景下），该设计支持对组织生物标志物进行基于人群的阶段II亚组分析，有助于区分真正需要强化治疗的高危患者与可避免过度治疗的低危患者。这种方法学创新为未来探索基因表达谱（如NivoMela试验中的GEP）等新型标志物的附加预后价值提供了理想平台，最终推动黑色素瘤个体化治疗决策的进化。
