《Journal of Pharmaceutical Innovation》：Targeting Breast Cancer with Polyalthia bullata Compounds: Insights from ADMET, Network Pharmacology, and Molecular Modeling
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本研究针对乳腺癌治疗需求，从垂叶暗罗(Polyalthia bullata)中筛选出杨梅素、鲍迪木酮等先导化合物，通过ADMET筛选、网络药理学分析发现其核心作用靶点为AKT1，并证实其通过调控癌症通路(hsa05200)抑制肿瘤。分子对接与动力学模拟显示化合物与AKT1结合稳定，结合能达-9.8 kcal/mol，为天然抗乳腺癌药物开发提供新策略。
乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，传统治疗手段如化疗与放疗常伴随耐药性及严重副作用，亟需开发新型高效低毒药物。植物来源的天然活性成分因其多靶点作用特点成为研究热点。马来西亚彭亨大学的团队聚焦当地传统植物垂叶暗罗(Polyalthia bullata)，通过整合计算模拟与实验验证，系统挖掘其抗乳腺癌潜力，研究成果发表于《Journal of Pharmaceutical Innovation》。
为揭示垂叶暗罗的抗癌机制，研究团队采用极性梯度溶剂提取法获取130种化合物，经UPLC-QTOF/MS鉴定后，通过ADMET筛选出8个类药性优良的候选物。进一步利用网络药理学构建“化合物-靶点-疾病”交互网络，从30,453个乳腺癌相关靶点中筛选出646个关键靶点，其中AKT1、GAPDH、IL6等蛋白位于蛋白互作网络核心。KEGG通路富集分析表明，候选化合物显著作用于癌症通路(hsa05200)，尤其是PI3K/AKT信号轴。
研究通过分子对接验证杨梅素(Myricetin)、鲍迪木酮(Bowdichione)和4-甲基-1H-苯并[g]喹啉-2,5,10-三酮与AKT1的强结合能力(结合能≤-9.0 kcal/mol)。分子动力学模拟显示，杨梅素-AKT1复合物在100 ns内均方根偏差(RMSD)稳定在0.4 nm以下，优于对照药Capivasertib。自由能景观(FEL)与MM/PBSA计算进一步证实杨梅素经过-59.85 kcal/mol的强结合能，主要通过静电相互作用与氢键稳定结合于AKT1的Trp80、Leu264等关键残基。
关键技术方法概览
研究采用溶剂分级提取与UPLC-QTOF/MS非靶向代谢组学鉴定植物成分；基于SwissTargetPrediction与SuperPred数据库预测化合物靶点；通过STRING数据库构建蛋白互作网络，Cytoscape筛选枢纽靶点；使用CB-Dock2进行分子对接，GROMACS开展100 ns分子动力学模拟，结合PCA、FEL与MM/PBSA评估结合稳定性。
研究结果解析
- 1.
枢纽靶点筛选
PPI网络分析确定AKT1、STAT3、EGFR等10个核心靶点，其中AKT1度值最高(272)，提示其在乳腺癌信号调控中的核心地位。
- 2.
通路富集特征
GO/KEGG分析显示化合物显著富集于蛋白磷酸化、细胞凋亡负调控等生物过程，并协同调控HIF-1、钙信号等癌症相关通路。
- 3.
结合模式验证
杨梅素与AKT1形成氢键(Ile290)、π-π堆积(Trp80)及静电相互作用(Asp292)，鲍迪木酮通过酰胺-π堆积与Ser205氢键锚定于活性中心。
- 4.
动态稳定性证据
杨梅素复合物的回转半径(Rg)稳定于2.15 nm，溶剂可及表面积(SASA)维持在185 nm2，表明其可维持蛋白结构紧凑性。
结论与展望
本研究通过多维度计算策略证实垂叶暗罗中的杨梅素等成分可通过高亲和力结合AKT1，调控PI3K/AKT通路抑制乳腺癌进展。分子动力学模拟与能量计算为化合物稳定性提供理论依据，突破传统“单靶点”研究局限。后续实验验证将推动其成为具有潜力的天然AKT1抑制剂，为乳腺癌靶向治疗提供候选分子。
