《Journal of Pharmaceutical Innovation》：Nicotine Chitosan Nanoparticles for Sustained Release Intranasal Delivery: Development, Evaluation and Pharmacokinetics Studies
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本文针对现有尼古丁鼻喷雾剂需频繁给药影响患者依从性的问题，研究人员开发了尼古丁壳聚糖纳米粒(NHT-loaded CSNPs)用于缓释鼻内递送。通过离子凝胶法优化制备的纳米粒粒径小(120.36±3.23 nm)、包封率高(96.16±0.76%)，体外释放显示缓释特性，体内药代动力学表明其AUC降低、半衰期(T1/2)延长，具有改善吸烟戒断治疗的潜力。
吸烟是导致全球死亡的主要原因之一，现有戒烟疗法往往难以有效抑制烟瘾。鼻内给药虽能快速起效，但市售尼古丁鼻喷雾剂需要频繁给药，影响了患者的用药依从性。为此，研究人员将目光投向了具有黏膜黏附特性的壳聚糖(CS)，希望通过纳米技术开发一种能够持续释放尼古丁的鼻内递送系统。
在这项发表于《Journal of Pharmaceutical Innovation》的研究中，Wasan Alwahsh等人成功开发了尼古丁壳聚糖纳米粒(NHT-loaded CSNPs)，用于缓释鼻内递送。研究人员采用离子凝胶法，以三聚磷酸钠(TPP)作为交联剂，通过优化尼古丁(NHT)、壳聚糖(CS)和TPP的比例，获得了粒径适宜、稳定性良好的纳米粒。
研究采用高效液相色谱法(HPLC)分析尼古丁含量，通过动态光散射(DLS)表征纳米粒的粒径和电位，利用透射电镜(TEM)观察纳米粒形态，并通过X射线衍射(XRD)和傅里叶变换红外光谱(FT-IR)分析药物与载体的相互作用。体外释放实验在pH 7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)中进行，稳定性研究按照ICH指南在5±3°C和25±2°C/60±5%相对湿度条件下进行90天。细胞毒性通过MTT法在成纤维细胞和Calu-3人呼吸道上皮细胞上评估，体内药代动力学和组织分布研究在雄性Sprague Dawley大鼠中进行。
粒子大小、PDI、Zeta电位
通过系统优化NHT:CS:TPP比例，发现F2配方(1:4:4)表现出最优的理化特性：最小粒径(120.36±3.23 nm)、适宜的多分散指数(PDI=0.26)和较高的正电性(36.06±1.70 mV)，这有利于鼻腔黏膜黏附和药物缓释。
TEM
透射电镜观察显示，空白CSNPs和NHT-loaded CSNPs均呈近似球形，F2配方纳米粒形态均匀，表面光滑，有利于鼻腔给药。
X射线衍射(XRD)
XRD分析表明，负载尼古丁后，原本结晶性的尼古丁氢酒石酸盐在纳米粒中转变为无定形态，这可能有助于提高药物的溶解度和释放特性。
傅里叶变换红外光谱(FT-IR)
FT-IR光谱显示尼古丁的特征羧基峰在封装后发生轻微位移，表明药物与壳聚糖之间存在相互作用，成功实现了药物的包载。
包封效率和载药量
所有配方的包封效率(EE%)均较高(89.58%-98.78%)，其中F2配方达到96.16±0.76%。载药量(DL%)在29.26%-68.48%范围内，F2配方为29.266±1.09%，平衡了载药量与释放特性。
纳米粒释放研究
体外释放实验表明，NHT-loaded CSNPs具有明显的缓释特性。F2配方在24小时内仅释放49.21%的药物，而游离尼古丁在5小时内即释放91.81%，证明纳米粒系统能有效延缓药物释放。
纳米粒稳定性研究
90天稳定性研究显示，纳米粒在5±3°C和25±2°C/60±5%相对湿度条件下，粒径、PDI和Zeta电位均无显著变化，表明制剂具有良好的物理稳定性。
细胞毒性研究
MTT实验显示，NHT-loaded CSNPs在成纤维细胞和Calu-3细胞上的存活率均超过50%，表明制剂具有良好的生物相容性，适合鼻内给药。
体内研究
药代动力学分析显示，与游离尼古丁相比，NHT-loaded CSNPs的曲线下面积(AUC)显著降低，半衰期(T1/2)延长，表明其具有缓释特性。同时，主要代谢产物可替宁的AUC也相应降低，提示可能减少与尼古丁相关的不良反应。组织分布研究表明，纳米粒系统减少了尼古丁和可替宁在脑和肺中的分布，这可能有利于降低成瘾潜力。
本研究成功开发了一种具有缓释特性的尼古丁壳聚糖纳米粒鼻内递送系统。优化的F2配方(1:4:4)表现出理想的理化特性、高包封效率和明显的缓释效果。体内外评价证实了其良好的安全性和药代动力学特性，为改善吸烟戒断治疗提供了新策略。这种基于纳米技术的递送系统有望解决现有尼古丁替代疗法中频繁给药的问题，提高患者依从性，为未来戒烟研究提供了有前景的方向。
