《Frontiers in Immunology》：Strategies and limitations of the bat immune response to Pseudogymnoascus destructans: the causative agent of white-nose syndrome
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本文系统综述了白鼻综合征(WNS)的病原伪裸囊菌(P. destructans)与蝙蝠宿主的免疫互作机制。文章重点探讨了北美蝙蝠因Th17型免疫应答偏倚而导致的真菌清除失败，与欧洲蝙蝠有效的Th1型应答形成对比，揭示了皮肤微环境、急性期反应(APR)、T细胞(CD4+/CD8+)分化及抗体应答在WNS病理中的协同作用，为靶向免疫调控的保育策略提供了新见解。
引言
白鼻综合征(WNS)是由嗜冷真菌伪裸囊菌(P. destructans)引起的一种侵袭性蝙蝠疾病，自2006年爆发以来，已导致北美多种蝙蝠种群数量急剧下降，尤其是鼠耳蝠属(Myotis)物种。作为生态系统中的关键物种，蝙蝠通过授粉和害虫控制带来巨大的生态经济价值，其衰退引发了广泛关注。感染始于蝙蝠冬眠期间皮肤接触真菌分生孢子，菌丝侵入翼膜组织造成损伤，破坏体温调节和气体交换，并导致冬眠能量储备过早耗尽。理解蝙蝠对该病原的免疫应答机制，对于制定有效的保护策略至关重要。
先天免疫应答
皮肤防御
感染主要发生在蝙蝠冬眠期，此时体温降低正适合P. destructans的生长。皮肤的第一道防线包括酸性pH环境和抑制性微生物群。研究表明，白鼻综合征抗性物种如大棕蝠(Eptesicus fuscus)的皮肤pH更酸性，而易感物种如北方鼠耳蝠(Myotis septentrionalis)的皮肤则相对碱性。此外，蝙蝠皮肤上存在的假单胞菌属(Pseudomonas)和放线菌门(Actinobacteria)细菌能在体外抑制真菌生长。应用荧光假单胞菌(P. fluorescens)作为益生菌处理已感染的蝙蝠，可减少真菌负荷和组织损伤，提高越冬存活率，但预防性使用效果不佳。
抗原内化
一旦真菌孢子突破皮肤屏障，其表面的1,8-二羟基萘(DHN)黑色素有助于它们在宿主吞噬细胞内存活。模式识别受体(PRR)，如Toll样受体(TLR)和C型凝集素受体(CLR)家族成员（包括CLEC7A/Dectin-1、CLEC6A/Dectin-2、TLR2、TLR4、TLR9），在感染蝙蝠的翼膜组织中表达上调，识别真菌抗原。然而，蝙蝠固有的I型和II型干扰素应答减弱，虽然有利于病毒耐受，却可能延迟了对真菌必需的吞噬细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞）的招募和激活。
急性期反应与免疫细胞招募
病原识别后，宿主会启动急性期反应(APR)。感染P. destructans的蝙蝠表现出抗菌肽cathelicidin表达显著上调，该肽能破坏真菌细胞壁。补体系统也被激活，但主要针对细菌，抗真菌能力有限。细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)α、白细胞介素(IL)-1β、IL-6以及趋化因子CCL2、CCL20、CCR1和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的表达增加，试图招募中性粒细胞等先天免疫细胞至感染部位。尽管存在这些分子信号，感染部位却缺乏足够的免疫细胞浸润，表明免疫应答的启动存在障碍。冬眠期间，体温波动（蛰眠与苏醒循环）可能打断了免疫细胞的及时招募。
适应性免疫应答
抗原呈递由MHC分子介导
主要组织相容性复合体(MHC)分子，特别是MHC II类分子，负责呈递细胞外病原如真菌的抗原，从而激活T细胞。尽管蝙蝠MHC基因具有高度多态性，但对M. lucifugus种群的研究发现，MHC II类DRB基因的变异与WNS存活率无显著关联。冬眠期间的低温可能抑制了抗原呈递过程，延迟了适应性免疫的启动。
T细胞分化与激活
与其他哺乳动物相比，蝙蝠的T细胞激活显著延迟。蝙蝠拥有丰富的CD4+和CD8+T细胞，且骨髓中CD4+:CD8+比例约为2:1，与人类相反，这可能利于快速招募免疫细胞至上皮组织。在自然感染中，免疫应答偏向于T辅助(Th)17型，其特征是IL-6、转化生长因子(TGF)β、IL-23和IL-17C等细胞因子上调。Th17应答通常负责招募中性粒细胞和增强上皮屏障，但在WNS中，由于冬眠的间断性，该应答似乎效果不彰。同时，抗炎细胞因子IL-10的表达上调可能进一步抑制了有效的免疫激活。
Th1/Th17拮抗的白鼻综合征应答
疫苗研究表明，通过重组病毒载体接种，能诱导蝙蝠产生Th1型应答，其特征是干扰素(IFN)γ产生增加，并与更高的存活率相关。这与自然感染中占主导的Th17型应答形成鲜明对比。这种Th17偏倚可能是蝙蝠为病毒耐受而进化出的免疫调节特征的副作用，其抑制了强烈的Th1型炎症反应，但面对真菌病原时则变得不利。Th1和Th17通路之间存在拮抗关系，持续的Th17信号可能抑制了有效的Th1应答，导致慢性炎症和组织损伤。CD8+T细胞也参与抗真菌免疫，其功能受细胞因子环境调控，Th17偏倚的环境可能促进其向炎症表型分化。
抗体产生
蝙蝠倾向于产生广谱但特异性相对较低的抗体。血清学研究表明，长期暴露于P. destructans的北美蝙蝠种群抗体阳性率和滴度更高，且翼膜损伤较轻，提示抗体介导的免疫可能有助于限制组织损伤，但并非清除真菌的主要机制。欧洲蝙蝠的研究结果存在矛盾，抗体在其中的作用尚不明确。蝙蝠拥有五种重链抗体同种型，但免疫球蛋白类别转换在WNS感染中的作用仍有待研究。
结论与未来展望
白鼻综合征导致的死亡主要归因于冬眠能量储备的耗尽。即使蝙蝠在感染后存活，免疫重建炎症综合征(IRIS)样的病理反应也可能在冬眠结束后出现，导致严重的炎症和组织损伤。气候变化可能通过改变冬眠地环境温度和蝙蝠生理状态，进一步影响WNS的流行和严重程度。未来的研究需要聚焦于：利用单细胞RNA测序等技术鉴定蝙蝠记忆T细胞亚群；进行再感染调查以评估免疫记忆；建立易感蝙蝠细胞系进行体外感染模型研究；并纵向监测冬眠期间Th1/Th17细胞因子动态。深入了解蝙蝠与P. destructans的宿主-病原体动力学，特别是欧洲蝙蝠的耐受机制，将为开发靶向免疫调控的WNS缓解策略奠定基础。
