《Frontiers in Pharmacology》：Dual blockade of DPP-4 and CXCL12/CXCR4 axes synergistically protects podocytes in lupus nephritis
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本研究揭示DPP-4（二肽基肽酶-4）抑制剂单药治疗狼疮肾炎（LN）时可能通过上调CXCL12（基质细胞衍生因子-1）/CXCR4（CXC趋化因子受体4）轴削弱其肾脏保护效应。通过DPP-4抑制剂利格列汀与CXCR4拮抗剂AMD3100的联合干预，在MRL/lpr小鼠模型和体外足细胞实验中证实双重阻断策略可协同增强足细胞关键结构蛋白（nephrin/podocin）表达，显著降低蛋白尿、血清肌酐及自身抗体水平，并有效抑制肾脏氧化应激（NOX4/DHE）、纤维化（α-SMA/fibronectin）和炎症反应（NF-κB p65/NLRP3）。该研究为LN治疗提供了新型协同靶向治疗方案。
背景
系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及多器官的自身免疫性疾病，其中狼疮肾炎（LN）是最严重的并发症之一。足细胞损伤是LN病理进展的核心环节，而DPP-4（二肽基肽酶-4）抑制剂（如利格列汀）虽最初用于糖尿病治疗，近年研究发现其具有肾脏保护潜力。然而，DPP-4抑制可能通过减少CXCL12（基质细胞衍生因子-1）的降解而上调CXCL12/CXCR4（CXC趋化因子受体4）信号轴，该通路在LN中参与免疫细胞浸润和炎症加剧。本研究旨在探索双重阻断DPP-4与CXCL12/CXCR4轴是否能在LN中发挥协同肾保护作用。
方法
研究采用16周龄雌性MRL/lpr自发性LN小鼠模型，分别给予DPP-4抑制剂利格列汀（3 mg/kg）单药治疗、利格列汀联合CXCR4拮抗剂AMD3100（3 mg/kg）双重干预，以氯沙坦（10 mg/kg）为阳性对照。通过检测24小时尿蛋白、血清肌酐、抗双链DNA（dsDNA）抗体和抗核抗体（ANA）水平评估肾功能；采用HE（苏木精-伊红）、PAS（过碘酸雪夫）和Masson染色分析肾脏组织病理变化；透射电镜观察足细胞足突融合程度；免疫荧光和Western blot（蛋白质印迹）检测足细胞标志物（nephrin、podocin）、氧化应激指标（DHE、NOX4）、纤维化标记（α-SMA、fibronectin）及炎症通路蛋白（NF-κB p65、NLRP3）表达。体外实验通过CRISPR/Cas9技术构建DPP4基因敲除的人足细胞系，验证药物干预对CXCL12/CXCR4轴及足细胞功能的影响。
结果
利格列汀单药治疗可降低MRL/lpr小鼠的蛋白尿和血清肌酐水平，但同时显著上调肾脏CXCL12/CXCR4表达。体外实验显示，DPP4缺失的足细胞中CXCL12/CXCR4信号通路激活，且nephrin表达轻度增加。联合AMD3100处理后，nephrin表达进一步升高，提示双重阻断可增强足细胞保护。在动物模型中，双重抑制组较单药组表现出更显著的肾功能改善：蛋白尿、血清肌酐、抗dsDNA和ANA滴度均进一步下降；组织学显示肾小球系膜增殖和间质炎症浸润减轻；电镜及免疫染色证实足细胞足突融合减少，nephrin和podocin表达显著上调。机制上，双重阻断协同抑制了肾脏氧化应激（DHE和NOX4表达降低）、纤维化（α-SMA和fibronectin下调）及炎症反应（NF-κB p65核转位和NLRP3炎症小体活化受抑）。
讨论
本研究首次提出DPP-4抑制剂在LN治疗中可能存在"双刃剑"效应：其虽通过抗炎、抗氧化和抗纤维化机制发挥肾保护作用，但同时激活的CXCL12/CXCR4轴可能部分抵消其益处。双重阻断策略不仅规避了单药治疗的局限性，还通过协同调控多通路显著改善足细胞损伤和肾脏病理进展。尽管研究未纳入雄性动物模型且需进一步验证药物相互作用，但结果为LN的靶向治疗提供了新思路：针对DPP-4与CXCL12/CXCR4轴的双重抑制有望成为延缓LN进展的协同疗法。
