《Frontiers in Nutrition》：Plant-derived food bioactives in bone health: from multi-targeted roles to molecular mechanisms in osteoporosis
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本综述系统阐述了多酚、类胡萝卜素和皂苷等植物源性食物生物活性成分通过抗氧化、抗炎、调节骨代谢（如RANKL/OPG轴、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt/mTOR等通路）及肠道-骨骼轴等多靶点机制，在预防和管理骨质疏松症（OP）中的低毒性、多靶点作用及其分子机制，为开发新型骨骼健康营养药物提供了有价值的方向。
引言
骨质疏松症（OP）是一种以骨量减少、骨微结构破坏为特征的全身性骨骼疾病，导致骨骼脆性和骨折风险增加。随着全球人口老龄化，其发病率持续攀升。现有药物治疗常伴随显著副作用。近年来，源于植物的食物生物活性成分——如多酚、类胡萝卜素和皂苷——因其多靶点、低毒性的特点，在OP的预防和管理中展现出巨大潜力。
OP的发病机制
骨骼稳态依赖于成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收之间的平衡。成骨细胞分化由BMP和Wnt/β-catenin等关键信号通路调控，核心转录因子包括Runx2和Osterix。破骨细胞分化则主要由RANKL/RANK/OPG轴调控。OP的发生源于骨吸收持续超过骨形成，其病理过程与衰老相关的微环境改变（如SASP）、自噬缺陷、细胞凋亡失调以及肠道-骨骼轴功能紊乱密切相关。
植物生物活性成分的抗OP效应
多酚：抗氧化、抗炎与促成骨的多面手
多酚（如白藜芦醇）通过多种机制发挥抗OP作用。它们具有抗氧化和抗炎特性，能调节骨代谢：激活PI3K/Akt、SIRT1/FOXO3a、Wnt/β-catenin等促成骨通路，同时抑制MAPK、TRAF6/TAK1等破骨细胞分化相关信号。其代谢产物（如4-HPA）可通过激活Nrf2减少ROS积累，进而抑制NF-κB和MAPK通路。此外，多酚还能通过调节肠道菌群，间接影响骨骼健康，凸显了肠道-骨骼轴的重要性。
类胡萝卜素：对抗氧化应激的骨骼卫士
类胡萝卜素（如番茄红素、虾青素）是强大的抗氧化剂。它们通过ESR1/PI3K/Akt等通路促进成骨分化，并通过Nrf2通路减轻氧化应激和细胞衰老（包括SASP），从而抑制骨吸收、促进骨形成。临床研究表明，较高的类胡萝卜素摄入量与更高的骨密度（BMD）和更低的骨折风险相关。
皂苷：双向调节骨代谢的天然化合物
皂苷（如人参皂苷、蒴果皂苷）对骨代谢具有双向调节作用。它们通过PI3K/Akt/mTOR、BMP-2/Runx2等通路促进成骨分化，同时通过抑制RANKL/RANK/OPG轴、NF-κB和MAPK信号通路，下调c-Fos、NFATc1等破骨细胞关键转录因子，从而抑制骨吸收。多种皂苷在卵巢切除（模拟绝经后OP）和糖皮质激素诱导（模拟继发性OP）等动物模型中均显示出改善骨微结构和骨密度的效果。
不同OP模型对功效评估的影响
植物生物活性成分的功效评估高度依赖于所采用的OP模型。卵巢切除模型主要模拟高转换型骨丢失（以破骨细胞过度活跃为特征），因此具有强抗吸收活性的成分（如部分多酚和皂苷）在此模型中效果显著。而糖皮质激素诱导模型则主要表现为低形成型骨丢失（以成骨细胞功能受抑为特征），故能增强成骨作用的成分（如特定皂苷或类胡萝卜素-异黄酮组合）在此模型中更具优势。这表明在临床转化中需根据OP的具体病因选择相应的生物活性成分。
总结与展望
植物源性食物生物活性成分通过多靶点作用机制，为OP的防治提供了低毒性、多途径的新策略。然而，其临床应用仍面临生物利用度低、作用机制复杂、个体差异大以及缺乏大规模长期临床试验等挑战。未来研究应借助类器官、器官芯片等新技术深入探索机制，通过生物标志物对人群进行分层以实现精准营养，并利用网络药理学等手段理性设计协同组合方案，以加速这些天然化合物向有效骨骼健康营养药物的转化。
