《Frontiers in Nutrition》：Targeting the PI3K/AKT signaling pathway: an important molecular mechanism of herbal medicine in the treatment of MASLD/MASH
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本综述系统阐述了PI3K/AKT信号通路在代谢相关脂肪性肝病（MASLD）及其进展形式MASH发病机制中的核心作用，重点归纳了天然产物（如苯丙素类、黄酮类、萜类和生物碱）通过调控该通路改善肝脏脂质代谢、胰岛素抵抗（IR）、炎症、氧化应激、自噬和纤维化的多靶点作用机制，为基于草药活性成分的精准干预策略提供了重要理论依据。
1 引言
代谢相关脂肪性肝病（MASLD），曾被称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是一种与超重、肥胖、2型糖尿病（T2DM）和代谢综合征密切相关的肝脏疾病。其进展形式代谢相关脂肪性肝炎（MASH）可进一步发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌。全球MASLD患病率高达约38%，已成为重大公共卫生挑战。其发病机制复杂，涉及胰岛素抵抗（IR）、氧化应激、脂毒性、肠道菌群失调等多种因素共同作用的"多重打击"假说。
PI3K/AKT信号通路是连接细胞外刺激与细胞内反应的关键信号转导枢纽，在细胞生长、代谢和存活中发挥核心调控作用。该通路由生长因子、细胞因子等激活，其关键分子包括PI3K的催化亚基p110和调节亚基p85，以及AKT的三种亚型（AKT1、AKT2、AKT3）。AKT的完全激活需要Thr308和Ser473位点的双重磷酸化，而PTEN是该通路的主要负调控因子。
越来越多的证据表明，肝细胞内PI3K/AKT信号通路的异常调节与MASLD/MASH的代谢紊乱密切相关。同时，天然产物作为新药发现的宝库，其中许多活性成分通过调节PI3K/AKT信号通路对MASLD/MASH发挥治疗作用。
2 PI3K/AKT通路在MASLD/MASH进展中的作用
2.1 PI3K/AKT信号通路在脂质代谢中的作用
肝脏脂质异常积累是MASLD发病的基础。脂质稳态受多个过程调控，包括de novo脂质生成（DNL）、脂肪酸摄取、甘油三酯合成、脂肪酸氧化和脂质输出。研究表明，MASLD/MASH患者的DNL可能比健康对照上调20%-30%。
在AKT介导的脂质代谢过程中，SREBP-1c和FOXO1是关键调控底物。AKT通过mTORC1依赖和非依赖途径刺激SREBP-1c活性，同时抑制AMPK活性来调节肝脏DNL。此外，PGC-1α/PPARα轴是另一个依赖于PI3K/AKT信号通路的关键肝脂代谢通路，在空腹期间维持脂肪酸稳态中发挥重要作用。
2.2 PI3K/AKT信号通路在胰岛素抵抗中的作用
IR是MASLD进展的关键驱动因素，其特征是主要代谢器官对胰岛素信号的反应性降低。胰岛素与其受体结合后，触发IRS/PI3K/AKT信号转导级联反应。
游离脂肪酸（FFA）和肝脏脂质代谢物通过破坏胰岛素信号传导损害肝葡萄糖代谢，导致葡萄糖摄取功能障碍、糖原合成激活失败和糖异生抑制失败。GSK3是AKT最早发现的底物，其中GSK3α参与调节糖原合成。AKT通过磷酸化并抑制GSK3，激活糖原合成酶（GS），同时促进糖原磷酸化酶（GP）从活性形式（GPa）转化为非活性形式（GPb），共同促进糖原合成。
FOXO蛋白在介导胰岛素和生长因子调节多种生理功能中起关键作用。AKT磷酸化FOXO转录因子，促进其核排斥并抑制其转录活性。研究表明，肝脏特异性表达组成型活性FOXO1的转基因小鼠出现空腹高血糖和肝脏IR，这与葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）基因表达上调密切相关。
2.3 PI3K/AKT信号通路在炎症中的作用
当MASLD进展至MASH阶段，炎症成为疾病进展的重要组成部分。肝脏炎症可由肝外因素（如功能失调的脂肪组织和肠道紊乱）和肝内因素（脂毒性损伤、先天免疫失调、线粒体功能受损和内质网应激）共同触发。
研究表明，高表达于白细胞中的I类PI3K在介导炎症部位先天免疫细胞的募集和激活中起关键调节作用。CCL2/CCR2轴通过激活下游PI3K/AKT信号通路调节MASH中的脂质代谢紊乱、炎症介质释放和肝脏炎症反应。
PI3K/AKT信号通路在调节巨噬细胞极化中起关键作用。在炎症条件下，该通路的激活促进小胶质细胞从促炎M1状态向抗炎M2表型转变。Toll样受体4（TLR4）作为FOXO1的转录靶标，通过TLR4依赖的NF-κB信号通路激活驱动巨噬细胞和小胶质细胞向M1表型极化。mTOR在调节巨噬细胞极化中也起关键作用，雷帕霉素药理抑制mTOR可增强M1巨噬细胞中促炎细胞因子的产生。
2.4 PI3K/AKT信号通路在氧化应激中的作用
氧化应激是MASH中最广泛研究的病理生理机制。MASH患者的肝脏样本分析显示，氧化应激标志物升高、中性粒细胞增多与组织病理学损伤程度显著相关。在MASLD中，过度积累的脂肪酸被微粒体酶氧化，产生活性氧（ROS）。ROS水平升高诱导肝细胞中NF-κB介导的炎症，进而促进库普弗细胞和肝星状细胞（HSCs）的激活。
Nrf2是抗氧化反应的"主调节器"。在哺乳动物细胞中，PI3K/AKT信号通路是Nrf2的关键上游调节器。PI3K/AKT的激活促进Nrf2从细胞质向细胞核转运。PTEN作为PI3K/AKT信号通路的关键负调节因子，在胰岛素诱导的氧化应激和基因组不稳定性中起重要作用。
2.5 PI3K/AKT信号通路在自噬中的作用
自噬是一种溶酶体依赖的细胞分解代谢途径，对维持肝细胞代谢稳态至关重要。研究表明，肥胖的遗传和饮食诱导小鼠模型均表现出肝脏自噬和分子伴侣介导的自噬受损，这些失调的自噬过程与肥胖相关的肝脏脂肪变性和IR发展有关。
mTOR信号通路是负调控自噬的核心调节检查点。PI3K/AKT/mTOR通路作为自噬的关键调节器，已被证明可调节自噬过程。一般而言，I类PI3K信号传导通过成熟的PI3K/AKT-mTORC1通路抑制自噬。氧化应激是细胞自噬的主要原因之一，在适度氧化应激条件下，mTORC1和mTORC2复合物均起到抑制自噬活性的作用。
FOXO转录因子通过多种机制调节自噬，如与自噬相关基因启动子结合、直接与细胞质自噬蛋白相互作用以及参与表观遗传调控。FOXO1和FOXO3是FOXO转录蛋白家族中具有自噬调节作用的成员。
2.6 PI3K/AKT信号通路在纤维化中的作用
纤维化是MASLD进展的关键病理机制，其特征是细胞外基质（ECM）成分（如胶原蛋白）过度沉积。大量证据表明，HSCs是ECM的主要生产者，其激活是肝纤维化发展的核心事件。
目前证据强调了PI3K/AKT/mTOR调节的自噬在肝纤维化逆转中的重要性。许多研究表明，HSCs中自噬增强通过降解脂滴促进其激活，这一过程为HSC激活提供能量。然而，也有研究发现HSCs中自噬流增强抑制其激活。这种明显差异可能归因于HSCs中自噬活性水平的不同。
FOXO1在肝纤维化中HSCs的转分化和增殖中也起关键作用。研究发现，高胰岛素血症引起的FOXO1失活促进HSCs的增殖和转分化。值得注意的是，FOXO1失活在HSCs中与在肝细胞中产生相反效应。此外，凋亡在肝纤维化消退中起重要作用。
AKT信号激活抑制HSCs中关键促纤维化基因（如TGF-β和α-SMA）的表达，并抑制在炎症和纤维化过程中起关键作用的转录因子NF-κB的活性。PI3K/AKT信号通路的激活还能促进抗氧化酶的表达，有利于清除活性氧和抵抗氧化损伤。
3 靶向PI3K/AKT信号通路治疗MASLD/MASH
3.1 草药单体化合物
苯丙素类：姜黄素及其代谢物二氢姜黄素和四氢姜黄素通过抑制NF-κB和PI3K/AKT/HIF-1α信号级联改善脂质积累、炎症和内皮功能障碍。滨蒿内酯通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路增强自噬功能改善MASH。秦皮乙素通过激活PI3K/AKT/FOXO1通路发挥抗纤维化作用。
黄酮类：木犀草素通过抑制PI3K/AKT轴内的磷酸化抑制mTOR信号通路，促进自噬激活。野黄芩素通过激活PI3K/AKT通路促进Nrf2核转位发挥抗氧化作用。葛根素通过重新激活PI3K/AKT信号通路减轻肝脏缺血再灌注损伤，并通过激活自噬流促进巨噬细胞从M1向M2表型极化。
萜类：人参皂苷Re通过抑制PI3K/AKT调节的脂肪生成和TLR4/NF-κB驱动的炎症通路恢复脂质稳态。人参皂苷Rk3通过调节PI3K/AKT信号通路减轻肝脏炎症、脂质积累和纤维化变化。卡诺索苷E通过抑制PI3K/AKT/NF-κB信号通路减弱炎症小体诱导的细胞焦亡。
生物碱：萝卜硫素通过激活PI3K/AKT信号通路减轻肝脏脂肪变性和肝损伤。石蒜碱通过抑制磷酸化表皮生长因子受体（EGFR）表达抑制PI3K/AKT信号通路，缓解肝脏脂肪变性、氧化应激和铁死亡。
3.2 草药提取物
中药复方：降脂颗粒（JZG）和加减酸梅汤（MST）通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路促进自噬。甘糖酯一号（GTYD）和益气养阴汤（YQ）通过激活IRS2/PI3K/AKT信号通路改善IR。生脉饮合甘麦大枣汤（SGD）和复方珍珠调脂胶囊（FTZ）通过共同激活PI3K/AKT和PPARα调节肝脏糖脂代谢。
植物提取物：茵陈水提取物（WAC）激活PI3K/AKT信号通路，增强AMPK磷酸化。杠板归（PPL）通过双重激活PI3K/AKT介导的糖脂代谢通路和肝脏NF-κB介导的细胞因子信号通路发挥保护作用。黄连总生物碱（TRCA）通过挽救被抑制的PI3K/AKT信号通路减轻肝损伤。
4 结论与未来方向
PI3K/AKT信号通路在MASLD/MASH发病机制中扮演核心角色，是天然产物干预的重要靶点。各类草药活性成分通过多靶点调控该通路，展现治疗潜力。然而，其药物开发仍需解决几个关键问题：需要更多动物模型验证体外结果；必须通过严格随机对照试验进行临床验证；需解决多数活性成分口服生物利用度低的问题；缺乏完整的药代动力学数据和毒性研究；天然产物代谢物的安全性亟待研究。
尽管需要深入研究，但从草药中分离的单体和提取物显示出作为MASLD/MASH治疗药物的潜力。未来研究应聚焦于深入机制探索和进一步临床验证，为基于天然产物的精准干预策略提供更坚实理论基础。
