《Bioengineering & Translational Medicine》：Bridging the gap in OA therapeutics: Bioengineered strategies to target osteoclast–chondrocyte crosstalk
编辑推荐：
这篇综述系统阐述了骨关节炎（OA）中破骨细胞与软骨细胞之间病理性通讯轴的核心驱动作用，揭示了RANKL/RANK/OPG、NF-κB、HIF-2α、VEGF等关键信号通路构成的“相互激活-共同损伤”循环。文章重点评述了靶向CatK、MMP-13等的小分子抑制剂及组织特异性纳米颗粒、智能递送系统等创新纳米医学策略的临床前验证，为开发兼具靶向性与协同性的疾病修饰疗法提供了从基础研究到临床精准医学的转化框架。
骨关节炎：从“全关节器官”视角看病理机制与治疗新策略
骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是一种以软骨降解、软骨下骨重塑和关节微环境失衡为特征的慢性关节疾病。随着对其病理机制认识的深化，OA已被重新定义为一种系统性的“全关节器官障碍”，而不仅仅是局限于软骨的退行性病变。
关节生态与细胞通讯
健康的关节是一个由软骨、软骨下骨、滑膜、滑液、半月板、韧带等多种结构组成的复杂器官，包含软骨细胞、破骨细胞、滑膜成纤维细胞样细胞（FLS）、巨噬细胞、成骨细胞等多种细胞类型。这些细胞通过细胞因子、外泌体、趋化因子等介质进行信号交流，共同维持关节微环境的稳态。在OA进程中，这一稳态被打破，其中，破骨细胞与软骨细胞之间的病理性通讯轴被视为驱动OA进展的核心机制。
“相互激活-共同损伤”循环
在OA早期，受损的软骨细胞在机械应力和炎症刺激下，会释放RANKL、IL-1β等分子，这些分子穿过骨-软骨界面，激活软骨下骨中的破骨细胞前体，促进其分化和活化。反过来，被激活的破骨细胞通过多种机制加剧软骨破坏：分泌组织蛋白酶K（Cathepsin K, CatK）直接降解软骨下骨基质；释放活性氧（ROS）加剧局部氧化应激；通过细胞外囊泡递送功能性RNA（如miR-21）进入软骨细胞，调控基因表达，上调基质降解酶（如MMP-13），促进软骨细胞向肥大化或分解代谢表型转变。这就形成了一个自我强化的正反馈循环，即“相互激活-共同损伤”电路。
核心信号通路与治疗靶点
这一通讯轴涉及多条信号通路的协同激活。RANKL-RANK/OPG轴是骨代谢稳态的核心调节器，其平衡在OA中被破坏。缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）在OA软骨细胞中稳定表达，直接驱动MMP-13、ADAMTS-5等主要分解代谢酶的转录。血管内皮生长因子（VEGF）不仅促进软骨下骨的异常血管侵入，还直接参与骨重塑。核因子κB（NF-κB）可被IL-1β、TNF-α等多种刺激激活，进而上调破骨细胞生成和软骨细胞中多种分解代谢酶的表达，是炎症放大和表型转换的核心节点。这些通路并非孤立运作，而是构成了一个完整的调控网络。
小分子抑制剂与纳米递送策略
针对上述关键节点，研究人员开发了多种小分子抑制剂。例如，靶向CatK的奥达卡替（Odanacatib）、靶向c-Src/ABL的巴菲替尼（Bafetinib）、靶向MMP-13的CL82198等，在动物模型中都显示出延缓骨吸收和软骨降解的显著功效。然而，传统小分子药物在关节腔内面临递送挑战，如组织穿透性差、局部药物浓度不稳定、全身毒性等。
纳米医学技术的引入为克服这些瓶颈提供了解决方案。智能纳米载体，如脂质体、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒、金属氧化物纳米粒及仿生材料等，被设计成能够响应局部微环境触发器（如酸性pH、炎症酶、ROS），从而在病变部位实现位点特异性药物释放。例如，负载雷帕霉素的PLGA纳米粒（RNPs）能有效延长雷帕霉素在关节内的滞留时间，显著减轻软骨破坏、骨赘形成、软骨细胞肥大、滑膜炎症和疼痛。兼具靶向和刺激响应释放功能的纳米平台，正成为OA机制导向治疗策略的关键赋能技术。
挑战与未来方向
OA的高度异质性是临床转化的主要障碍。不同病变部位（膝、髋、手等）、年龄、性别、遗传背景等因素直接影响疾病进展中的细胞参与度、炎症强度和关节微环境状态。当前的小动物模型（如DMM、ACLT模型）与人类OA存在显著差异。OA类器官模型和大型动物模型作为桥梁平台，在提高转化相关性方面展现出独特价值。
未来研究需要建立一个从分子机制到临床应用的五层转化路径，包括机制验证、模型筛选、平台递送、临床评估。整合智能反馈系统、核酸药物递送和人工智能，将为下一代OA精准纳米医学奠定基础。通过将细胞间信号知识与先进治疗技术相结合，我们有望为开发改变OA疾病进程的疗法提供一个框架，从而 bridging 基础研究与临床精准医学应用。
