《HemaSphere》：MeMAGEN: A Phase IIa/IIb open-label trial of memantine testing safety and tolerability in sickle cell patients
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本综述重点报道了IIa/IIb期MeMAGEN临床试验的结果，该研究评估了N-甲基-d-天冬氨酸受体（NMDAR）拮抗剂美金刚（memantine）作为羟基脲（hydroxycarbamide）的辅助疗法，在镰状细胞病（SCD）患者（包括儿童）中的安全性与耐受性。研究表明，美金刚治疗安全性良好，能减少红细胞（RBC）内钙离子（Ca2+）超载和钾离子（K+）泄漏，促进红细胞水合作用，并可能降低儿童住院天数，为SCD提供了一种低成本的支持性治疗新选择。
研究背景
镰状细胞病（SCD）是一种常见的单基因遗传性血液疾病，主要由血红蛋白S（HbS）变异引起，导致慢性溶血性贫血和血管闭塞危象（VOC）等严重临床表现。SCD患者的红细胞膜存在机械损伤、脱水及钙离子（Ca2+）超载等问题，其中N-甲基-d-天冬氨酸受体（NMDAR）的过度激活是导致Ca2+内流增加的关键因素，进而引发Gardos通道活化、钾离子（K+）流失和红细胞脱水。美金刚作为一种安全的NMDAR拮抗剂，已被批准用于阿尔茨海默病治疗，前期研究提示其可能通过抑制NMDAR改善SCD红细胞的病理生理过程。
研究方法
MeMAGEN研究（NCT03247218）是一项为期1年的开放标签、单中心、剂量递增的IIa/IIb期临床试验，旨在评估美金刚在SCD患者中的安全性和耐受性。研究共纳入17例稳定接受羟基脲治疗的SCD患者，包括儿童、青少年和成人。美金刚的日剂量从5毫克起始，每3个月递增5毫克，儿童/青少年的最大剂量为15毫克/天，成人为20毫克/天。研究期间定期监测临床事件、实验室参数、药物血浆浓度及红细胞相关指标。
安全性及耐受性结果
美金刚在所有剂量下均表现出良好的安全性和耐受性。未出现与药物相关的严重不良事件，仅少数患者报告轻度头痛或短暂便秘，但均未中断治疗。实验室检查（如肝肾功能、凝血功能、炎症标志物）未发现与药物相关的异常变化。研究结束后，有7例患者自愿继续接受美金刚治疗。
临床疗效观察
在儿童患者中，美金刚治疗显著减少了住院天数（从预处理期的1788天/1000人年降至425天/1000人年）。血管闭塞危象（VOC）的发生率在儿童中也呈下降趋势。然而，患者自我报告的疼痛事件在治疗期间有所增加，这可能与疼痛评估的主观性及多种因素相关。其他临床事件（如急诊就诊、急性胸部综合征和输血需求）因发生次数较少，未进行统计学比较。
红细胞相关指标变化
美金刚治疗显著改善了红细胞的生理状态。研究发现，药物降低了高色素红细胞比例，减少了红细胞在Percoll密度梯度中的聚集性，提示红细胞水合作用增强。更重要的是，在基线存在高钾离子（K+）泄漏（>5 μmol/g Hb·h）的6例患者中，美金刚治疗显著抑制了K+流失，并伴随血红蛋白浓度的升高和血清铁蛋白水平的下降。这一效应在低剂量（5-10毫克/天）时即出现，且不受剂量递增的进一步影响。此外，细胞内K+含量增加，而钠离子（Na+）水平无显著变化，表明美金刚可能通过抑制Gardos通道活性改善红细胞离子稳态。
讨论与展望
本研究证实了美金刚在SCD患者中的安全性和潜在疗效，尤其对红细胞脱水和高K+泄漏表型的患者有益。美金刚作为一种多靶点药物，不仅作用于红细胞NMDAR，还可能影响其他组织（如神经系统），其长期应用或有助于改善SCD相关的认知功能障碍。结合其低成本、口服方便、安全性高等优点，美金刚有望成为SCD患者（特别是医疗资源有限地区）的重要辅助治疗药物。未来需要开展大规模、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，进一步验证其临床疗效及与其他药物（如羟基脲）的协同作用。
