《Aging Cell》：Fasting as Medicine: Mitochondrial and Endothelial Rejuvenation in Vascular Aging
编辑推荐：
这篇综述深入探讨了线粒体功能障碍在血管衰老中的核心作用，并聚焦于限时喂养/进食（TRF/TRE）这一通过调节营养感应通路（如AMPK、SIRT1、mTOR）、促进代谢转换（如增加酮体β-OHB利用）来改善内皮功能、神经血管耦合及血脑屏障完整性，从而对抗认知老化的非药物干预策略。文章整合了从分子机制到临床前景的证据，为延缓血管性认知障碍提供了强有力的理论框架。
引言
全球预期寿命持续增长，60岁以上人口预计到2030年将达到14亿，衰老是心血管疾病、脑血管功能障碍和痴呆的最强风险因素。这反映了多器官系统血管弹性的进行性衰退。这种衰退在大脑中尤为关键，因为微血管的完整性主导着氧气输送、代谢支持、神经血管耦合以及血脑屏障的维持。即使内皮细胞功能的轻微受损也会破坏脑灌注并加速认知衰退。越来越多的研究将线粒体功能障碍确定为血管衰老的一个统一驱动因素。在衰老过程中，血管细胞内的线粒体性能衰退，包括呼吸链效率降低、活性氧（ROS）产生增加、线粒体自噬受损以及营养感应失调。这些变化会放大内皮细胞衰老，削弱一氧化氮介导的血管舒张，并促进神经炎症和血脑屏障破坏。尽管存在这种脆弱性，衰老的血管系统仍保留着相当程度的可塑性。能够增强线粒体质量控制、恢复氧化还原平衡或重新校准营养感应通路的干预措施，在临床前模型中显示出显著的益处。其中，限时喂养/进食（TRF/TRE）已成为一种特别有前景且可行的生活方式干预手段。
血管衰老表型：线粒体-内皮框架
在全球老年人口扩张的同时，由血管功能衰竭驱动的疾病，如血管性认知障碍，也呈现出不成比例的增长。心血管疾病仍是全球主要死亡原因，而缺血性心脏病在过去十年中一直是全球寿命损失年的首要原因。与此同时，目前痴呆症影响约5500万人，预计到2050年将达到约1.39亿，其中血管性痴呆、血管性认知障碍和混合性痴呆占很大比例。在“衰老标志”框架内，血管衰老处于多个标志的交汇点，包括线粒体功能障碍、细胞间通讯受损和细胞衰老，并作为器官衰竭的系统性驱动因素，尤其在大脑中。随着年龄增长，血管细胞中的线粒体性能下降：呼吸链效率降低，ROS产生增加，线粒体动力学被破坏，线粒体自噬失效，线粒体DNA损伤积累。这些变化建立了一个功能障碍级联反应，贯穿血管床，包括脑微血管系统，并促进内皮细胞衰老、血管舒张能力受损、神经血管耦合功能下降和血脑屏障破坏。在此，我们将血管衰老表型框定为功能失调的线粒体-内皮轴的紧急后果。
系统性内皮功能障碍与动脉重塑
在整个动脉树中，衰老的特征是从高度适应性、一氧化氮主导的血管系统转变为以氧化应激、炎症和僵硬为标志的系统。年轻血管中的内皮细胞通过内皮型一氧化氮合酶产生一氧化氮，整合剪切应力、钙-钙调蛋白信号以及四氢生物蝶呤等辅因子的信号，从而维持血管张力、止血和免疫静息。随着年龄增长，内皮功能障碍可由多种因素驱动，其中氧化应激和炎症最为突出。多项研究报告称衰老过程中线粒体呼吸整体下降，包括动脉和脑部血管；复合物I活性尤其脆弱。电子传输动力学缺陷导致电子泄漏增加和超氧阴离子生成增加。血管中过氧化氢和超氧阴离子水平的升高加剧了一氧化氮生物利用度的下降。衰老中的一个关键机制转折点是线粒体活性氧的产生，它与一氧化氮迅速反应形成过氧亚硝酸盐。这既清除了一氧化氮，又氧化了四氢生物蝶呤，导致“eNOS解偶联”，使得eNOS本身成为超氧阴离子的来源而非一氧化氮。线粒体活性氧的上升不仅损害线粒体脂质、蛋白质和线粒体DNA，还将内皮氧化还原状态转向氧化应激，并促进内皮功能障碍。同时，大动脉的结构性重塑、弹性蛋白断裂、胶原沉积和钙化导致动脉僵硬和脉压增宽。Windkessel功能的丧失将过度的搏动能量传递到微循环中，特别是在高流量、低阻力的血管床，如大脑和肾脏。这种血流动力学损伤加剧了微血管稀薄化，损害内皮糖萼，并进一步促进一氧化氮/内皮素-1失衡。
脑微血管稀薄化与神经血管解偶联
大脑对血管衰老尤为脆弱。它约占体重的2%，但占静息耗氧量的约20%，并且依赖于神经元活动与血流之间紧密的时空匹配，即神经血管耦合。在衰老过程中，大脑经历皮层和海马微血管密度下降、血管长度缩短、脑血血管分支减少，以及在啮齿类模型和人类中均观察到的动脉僵硬度增加。这些血管变化共同导致脑血流量减少和微血管密度降低。动脉僵硬度增加与认知障碍相关，更具体地说，与年龄相关的主动脉僵硬及随之而来的脉压升高可能导致微血管稀薄化。在细胞水平，脑微血管中的内皮细胞表现出许多与全身相同的线粒体改变，包括呼吸链能力下降、线粒体活性氧增加和线粒体自噬受损。健康的线粒体网络不断进行裂变和融合，从而实现内容物交换、清除受损片段并维持线粒体完整性。在衰老的内皮细胞中，线粒体动力学转向过度的裂变，这是由动力相关蛋白1和线粒体裂变1蛋白表达增加所驱动，而融合减少，表现为线粒体融合蛋白2和视神经萎缩蛋白1水平降低，导致线粒体碎片化，其生成ATP的能力下降，且更容易产生ROS。同时，随着年龄增长，线粒体自噬效率降低，导致功能失调的线粒体积累和进一步的氧化还原应激。并行地，Han等人证明，衰老血管内皮细胞中线粒体自噬受损导致受损线粒体积累、线粒体活性氧产生增加和血管炎症加剧。线粒体生物发生也随着年龄增长而下降，很大程度上是因为过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α和Sirtuin1表达下调，限制了内皮细胞更新其线粒体库的能力。
与这些证据一致，在内皮和血管细胞中实验性地操作线粒体裂变-融合平衡、线粒体自噬或PGC-1α–SIRT1生物发生轴，会因果性地改变内皮细胞衰老、一氧化氮生物利用度和血管舒张功能。在此背景下，一氧化氮信号或能量供应的微小变化会迅速转化为神经血管耦合功能衰竭。在健康的神经血管单元中，谷氨酸能突触活动会升高神经元和星形胶质细胞内的钙离子，触发一氧化氮、前列腺素和环氧二十碳三烯酸的产生，这些物质可松弛血管平滑肌细胞和周细胞，从而增加局部脑血流量。衰老钝化了这些反应：使用功能性近红外光谱、经颅多普勒或视网膜动态血管分析的人类研究表明，刺激引起的血管舒张反应随年龄增长以及在轻度认知障碍和早期痴呆个体中减弱。临床前工作将这些神经血管耦合缺陷直接与内皮线粒体氧化还原状态联系起来。体内双光子成像证明，脑内皮细胞中与年龄相关的线粒体氧化应激减弱了依赖一氧化氮的神经血管耦合反应，并导致认知缺陷。在老年小鼠中，通过基因或药理学方法减少线粒体活性氧可恢复一氧化氮介导的血管舒张并挽救神经血管耦合，同时空间学习和工作记忆也得到改善。相反，在年轻动物中通过氧化还原循环剂实验性地升高活性氧足以损害神经血管耦合和认知表现，模拟了脑血管衰老的某些方面。这些研究支持一个因果模型，即内皮线粒体功能障碍是神经血管耦合损伤和认知衰退的上游因素，将内皮定位为脑老化的传感器和效应器。
血脑屏障与神经血管单元分解
血脑屏障不仅仅是一个物理屏障，而是一个由具有线粒体功能的内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞终足维持的动态血管界面。在衰老过程中，内皮细胞中的线粒体功能障碍导致血脑屏障分解：观察到紧密连接蛋白受损、细胞旁通透性增加以及转运蛋白活性改变。这导致营养输送和毒素清除受损，同时血浆蛋白、免疫介质和代谢废物泄漏到脑实质中，触发小胶质细胞激活和白质损伤，从而将线粒体血管功能障碍与神经退行性表型联系起来。事实上，最近的磁共振成像和脑脊液生物标志物研究表明，血脑屏障破坏在正常衰老早期即可检测到，并且在轻度认知障碍、血管性认知障碍和早期阿尔茨海默病患者中进一步加速，通常早于明显的萎缩或严重的淀粉样蛋白/ tau蛋白负担。血脑屏障通透性增加允许外周来源的白蛋白、纤维蛋白原和炎症细胞因子进入脑实质，激活小胶质细胞和星形胶质细胞，并传播损害突触和少突胶质细胞的神经炎症环境。在白质区域，由于灌注已经较低且血管密度稀疏，这种低灌注和屏障泄漏的组合被认为是小血管病和血管性痴呆的关键驱动因素。在过表达线粒体过氧化氢酶或施用线粒体靶向抗氧化剂的临床前模型中，观察到血脑屏障完整性改善、神经炎症减轻和认知结果更好，表明线粒体显然是血脑屏障衰竭的上游。最近的工作提供了令人信服的因果证据，表明内皮线粒体代谢是衰老过程中血脑屏障稳定性的主要决定因素。Zhan等人证明，年龄相关的内皮连接蛋白43缺失会降低细胞内NAD+水平并损害SIRT3依赖的线粒体功能，直接导致自然衰老小鼠的血脑屏障泄漏。通过补充NMN或抑制PARP1来恢复内皮NAD+可用性，可挽救SIRT3活性，使线粒体稳态正常化，并显著加强血脑屏障，减少血管渗漏和神经炎症信号。这些发现将内皮NAD+/SIRT3驱动的线粒体完整性定位为血管衰老的上游因果节点，而非下游后果，其保存可以预防或逆转与年龄相关的血脑屏障衰竭。线粒体活性氧和过氧亚硝酸盐可以磷酸化紧密连接蛋白和细胞骨架元件，破坏连接复合物的稳定性并增加细胞旁渗漏。衰老的内皮细胞在老年脑微血管中积累；它们表现出扁平形态、改变的细胞骨架和显著的衰老相关分泌表型，其中富含白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α和基质金属蛋白酶，这些物质会降解基底膜并进一步损害血脑屏障完整性。对老年小鼠脑内皮细胞进行的单细胞RNA测序揭示了 distinct 的衰老内皮细胞亚群，其特征是线粒体功能障碍、活性氧升高、衰老相关分泌表型基因表达和连接完整性受损。更近期的研究表明，线粒体DNA泄漏到细胞质中会激活血管衰老中的cGAS–STING通路，导致核因子κB驱动的炎症信号，进一步损害内皮屏障功能。基因清除p16Ink4a阳性衰老细胞可减轻年龄相关的血管稀薄化，并延迟多种组织（包括大脑和视网膜）的器官功能障碍，强调了衰老内皮细胞和壁细胞对神经血管单元衰竭的致病作用。总之，这些数据表明，衰老过程中的血脑屏障分解不是“磨损”的被动后果，而是一个主动的、线粒体驱动的过程，嵌入更广泛的炎症和衰老网络中。
限时喂养作为血管 rejuvenation 策略
TRF/TRE 是一种间歇性禁食形式，涉及将每日食物摄入限制在特定的时间窗口内，通常为8-10小时，而不减少总热量摄入。与限制热量不同，TRF/TRE 重现了限制热量的许多代谢、血管和认知益处，包括改善内皮功能、增强线粒体呼吸、增加线粒体自噬、减少氧化应激和改善神经血管耦合。关键在于，TRF/TRE诱导了从葡萄糖依赖转向增加脂肪酸氧化和酮体利用的代谢转换，这种状态有利于线粒体效率、增强抗氧化防御并减少全身炎症。像β-羟基丁酸这样的酮体也作为信号分子，调节组蛋白去乙酰化、促进血管生成和抑制内皮细胞衰老。
营养感应作为限时喂养的机制
TRF/TRE诱导的 prolonged 禁食间隔激活了进化上保守的营养感应通路，包括AMPK、SIRT1，并抑制mTORC1。AMPK的激活增强了内皮一氧化氮生物利用度，刺激线粒体生物发生，促进自噬和线粒体自噬，并减少氧化应激。同时，禁食期间NAD+水平的上升刺激SIRT1，SIRT1使eNOS去乙酰化以增加一氧化氮产生，抑制炎症信号，并通过其对视网膜色素上皮衍生因子共激活因子1α的去乙酰化作用支持线粒体生物发生。mTORC1活性的降低通过减轻营养过剩对自噬和线粒体更新的抑制作用来强化这些过程，使得内皮细胞能够有效清除功能失调的线粒体并保持代谢灵活性。这些通路共同逆转了血管衰老特征的关键方面。
代谢转换作为限时喂养/进食的机制
在禁食期间，身体会发生代谢转换，其特征是能量来源利用的改变。禁食导致代谢转向使用脂肪酸和酮体而非葡萄糖，特别是在肌肉、心脏和大脑中。肝糖原完全消耗后，脂质转化为游离脂肪酸并通过血液运输。游离脂肪酸可以通过β-氧化进一步转化为酮体，如β-羟基丁酸和乙酰乙酸。作为脂肪酸氧化的产物，乙酰乙酸可以进一步转化为丙酮，或通过β-羟基丁酸脱氢酶转化为β-羟基丁酸。已知生酮饮食、限制热量和酮酯补充剂可以增加循环β-羟基丁酸水平。β-羟基丁酸不能轻易穿过血脑屏障；因此需要单羧酸转运蛋白。禁食期间差异表达的基因包括负责葡萄糖、酮体和谷氨酰胺转运的SLC转运蛋白。大脑β-羟基丁酸增加具有许多下游效应，包括海马和皮层中脑源性神经营养因子表达增加，这对突触传递和可塑性至关重要，在成人神经发生、学习和记忆中起关键作用。此外，酮体可用于细胞信号传导，甚至增加心脏内皮细胞中的血管生成和细胞增殖。β-羟基丁酸可以抑制组蛋白去乙酰化酶，这可导致神经炎症减少和抗氧化基因表达增加。β-羟基丁酸还通过结合异质核核糖核蛋白A1以增加Oct4A，减少白细胞介素1α，从而防止内皮细胞和血管平滑肌细胞衰老。β-羟基丁酸的效应与营养感应通路的变化密切相关。
昼夜节律对齐与血管节律性恢复
TRF/TRE 也作为代谢和血管节律的有效同步器，这些节律随着年龄增长逐渐失调。内皮细胞、线粒体和营养感应通路遵循内在的昼夜节律振荡，调节一氧化氮产生、抗氧化防御、线粒体呼吸和血管张力。随着年龄增长，这些节律失去振幅和精确性。此外，血管组织中昼夜节律对齐的破坏导致一氧化氮产生的日变化减弱，并失去有助于从睡眠过渡到活动的早晨正常放大血管反应。TRF/TRE通过将食物摄入限制在代谢上适宜的每天时间段来恢复时间一致性，从而加强控制线粒体功能和内皮健康的转录程序。使用早期限时进食的人类研究表明，胰岛素敏感性、血压调节、氧化应激谱和炎症标志物得到改善，所有这些都为血管 rejuvenation 提供了有利的全身环境。
代谢转换与酮体介导的血管保护作用
TRF/TRE的一个定义特征是诱导从葡萄糖主导的代谢向脂肪酸氧化和酮体利用的代谢转换。酮体β-羟基丁酸不仅是一种生物能底物，也是一种信号分子。在代谢转换期间，β-羟基丁酸成为在禁食或低碳水化合物可用期间肝脏生酮产生的主要酮体，约占循环酮体的70%。在线粒体内，β-羟基丁酸经过氧化通过β-羟基丁酸脱氢酶生成乙酰辅酶A，进入三羧酸循环以支持氧化磷酸化。这种代谢途径表现出一个定义性特征：β-羟基丁酸的直接氧化以不同于葡萄糖氧化的方式改变NAD+/NADH和泛醌/泛醇氧化还原对，导致NADPH抗氧化系统内更负的氧化还原电位。因此，与葡萄糖依赖的代谢相比，线粒体活性氧的产生显著减少。这种向较低活性氧产生的转变通过多种机制发生，包括增强电子传递链效率、减少复合物I依赖性反向电子传输和提高线粒体偶联效率。通过β-羟基丁酸氧化实现的增强的线粒体膜电位和减少的质子泄漏，加强了内皮细胞维持其严格离子梯度并合成连续紧密连接蛋白维持和血管张力调节所需ATP的能量基础。其后果是内源性抗氧化能力广泛上调，这是内皮细胞保护一氧化氮生物利用度和防止一氧化氮氧化清除所必需的。此外，β-羟基丁酸介导的组蛋白去乙酰化酶抑制激活Sirtuin，特别是SIRT1和SIRT3，它们本身作为NAD+依赖性蛋白去乙酰酶发挥作用，调节线粒体生物发生、通过线粒体自噬的线粒体质量控制和自噬。β-羟基丁酸还增强紧密连接蛋白1基因启动子处的组蛋白H3赖氨酸9羟基丁酰化，驱动这种 essential 紧密连接组分的转录上调。在心脏修复的背景下，β-羟基丁酸特异性靶向巨噬细胞，通过涉及控制血管内皮生长因子转录基因的组蛋白乙酰化增强的机制，刺激梗死周围区域的血管内皮生长因子产生。在细胞水平，β-羟基丁酸通过多种协调机制减弱内皮细胞衰老。衰老的内皮细胞显示p16、p21和p53积累，SIRT1水平降低，和内皮依赖性一氧化氮产生受损。用β-羟基丁酸处理通过激活SIRT1依赖性的eNOS去乙酰化逆转这些标志，恢复一氧化氮产生能力。此外，β-羟基丁酸通过减少促炎细胞因子和趋化因子的释放来抑制衰老相关分泌表型，否则会激活周围细胞并促进慢性炎症。这种抗衰老作用延伸到血管中膜内的平滑肌细胞；β-羟基丁酸防止从收缩型向合成型平滑肌细胞的表型转换，这种转换通常伴随血管衰老和动脉粥样硬化。
TRF/TRE对血管、神经血管和血脑屏障功能的改善
TRF/TRE的分子作用转化为多个领域血管生理学的稳健改善。TRF/TRE通过增强一氧化氮信号和减少活性氧来恢复内皮依赖性舒张，同时减少动脉僵硬度并改善血流动力学调节。在肥胖大鼠模型中，6周的限时喂养显著改善了乙酰胆碱引起的内皮依赖性舒张，同时减少了内皮依赖性收缩，这些改善与主动脉eNOS和Akt蛋白表达增加相关。这些发现表明，限时喂养/进食通过增强一氧化氮通路信号恢复了内皮细胞基本的血管舒张能力。最近的研究已经确定一氧化氮在人类神经血管耦合中起 essential 作用，一氧化氮合酶阻断使神经血管耦合反应减少约30%。在老年小鼠中，6个月的限时喂养显著改善了主动脉组织的内皮依赖性舒张，同时增加了主动脉组织的耗氧量并减少了活性氧产生。6周的10小时进食窗口结合14小时禁食显著降低了脉搏波速度（动脉僵硬度的标志物）、降低了增强指数，并改善了中心收缩压。这些中心血流动力学参数的改善表明限时喂养/进食改善了表征衰老和代谢疾病的动脉僵硬。在大脑中，限时喂养/进食改善了神经血管耦合，增加了脑血流量，并保持了微血管密度。一项针对老年人的初步研究表明，6个月的10:14间歇性禁食与背外侧前额叶皮层（与认知刺激相关的区域）的神经血管耦合反应显著增加相关。限时喂养/进食与参与血管健康的代谢物水平增加相关，以及与血管中抗氧化、抗炎和抗衰老通路直接相关的几种代谢物增加相关。
TRF/TRE在认知老化中的转化和临床意义
人类研究表明，限时进食在不同人群中是实用、耐受性好且安全的，包括患有 cardiometabolic 疾病的老年人。参与者容易采用一致的进食窗口，并且通常在较长时间内保持高依从性。限时喂养/进食改善了与长寿和自噬相关的基因表达、葡萄糖调节、胰岛素抵抗、血压、脂质处理、昼夜节律对齐和全身炎症，即使没有减轻体重。这些改善通过减少内皮氧化应激、限制血管的代谢损伤和改善全身血流动力学稳定性，直接影响脑血管风险。迄今为止，尚无大型、前瞻性、随机对照试验评估限时喂养/进食是否能延迟认知正常老年人的认知衰退或降低轻度认知障碍或痴呆的发病率。现有的人类限时喂养/进食研究主要关注代谢结果（体重减轻、血糖控制、血脂谱和血压），而非认知或脑血管功能。有理由认为，鉴于上述机制，限时喂养/进食对脑血管老化和认知改善具有重要影响。通过 rejuvenating 内皮线粒体和恢复一氧化氮信号，限时喂养/进食减少了脑微循环的搏动应激，并增强了血管匹配血流至神经活动的能力。线粒体质量控制的改善和炎症信号的抑制保留了微血管结构，维持了神经血管耦合，并支持脑灌注。限时喂养/进食还加强了血脑屏障完整性，减少了内皮通透性，并限制了循环炎症和神经毒性因子进入大脑。最近的人类研究支持这些机制的转化潜力。一项在社区居住的老年人中进行的6期限时进食干预显示了外周内皮功能的改善，并且目前正在评估其对神经血管耦合反应和认知表现的影响。此外，在阿尔茨海默病患者中，4个月的限时进食方案通过涉及肠道微生物群调节和增强丙酸产生的机制改善了认知障碍，随后改善了神经血管和神经炎症参数。在代谢综合征人群中，12周期的限时进食导致收缩压显著降低、血糖控制改善和炎症标志物减少，这些都是血管性认知障碍的既定风险因素。这些人类数据补充了临床前发现，即限时喂养/进食通过内皮依赖性机制增强脑血流量调节、加强血脑屏障完整性和改善认知功能。来自机制和临床研究的汇聚作用表明，限时喂养/进食是一种有前景、成本效益高且可行的策略，可用于延迟血管性认知障碍、脑小血管病和混合性痴呆病理。
将限时喂养/进食转化为广泛的临床实践，特别是在多样化的老年人群中，需要谨慎和战略性的优化，超越“一刀切”的方法。虽然临床前证据 strongly 支持限时喂养/进食有益心血管和大脑健康的机制，但 ongoing 研究对于在人类中建立 efficacy、安全性和最佳方案至关重要。迄今为止的证据表明，较早的进食窗口可能比晚间的 schedule 更有效地强化内源性昼夜节律和代谢节律，使食物摄入与身体自然的代谢高峰和低谷保持一致。这种 chronobiological 对齐在老年人中尤为重要，他们经常经历 dampened 昼夜节律，这有助于年龄相关的 cardiometabolic 和神经功能障碍。然而，限时喂养/进食的 efficacy 和安全性并非对所有个体都是普遍的，需要仔细的个体化适应。因素如性别差异、基线代谢状态和现有合并症 profiles 显著影响个体对限时喂养/进食的反应。例如，临床前研究强调了禁食方案中性别特异性的代谢反应。这强调了在男性和女性中研究营养干预的重要性。患有多种合并症的老年人，如肌肉减少症，可能需要 alongside 限时喂养/进食进行 careful 蛋白质摄入优化以防止肌肉损失，强调在进食窗口内摄入富含蛋白质的膳食和可能调整禁食持续时间的必要性。将限时喂养/进食与针对互补机制的其他干预措施相结合可能会增强其益处并扩大其适用性，解决衰老的多因素性质。例如，当限时喂养/进食与有氧运动结合时，预期会产生协同效应，因为这两种干预措施独立激活AMPK和SIRT1通路，促进线粒体生物发生，并增强内皮功能，从而改善心血管健康。类似地，使用NAD+前体（如NR或NMN）可以通过直接补充对Sirtuin激活和线粒体功能至关重要的NAD+水平来补充限时喂养/进食， potentially 放大细胞 rejuvenation 效应。Senolytic 疗法，旨在选择性清除衰老细胞，代表了另一个有前景的组合途径，因为细胞衰老是涉及血管功能障碍的衰老标志。
为了充分确立限时喂养/进食在老年人群中的治疗潜力，未来的临床试验必须纳入全面的表型分析。这应包括先进的血管成像（例如，血流介导的舒张、脉搏波速度以评估动脉僵硬度）来直接测量内皮功能和血管健康的改善。内分泌标志物（例如，胰岛素敏感性、脂肪因子和性激素）的评估和线粒体功能测定（例如，可接近组织中的线粒体呼吸、生物发生标志物）将为限时喂养/进食的系统性和细胞反应提供关键的机制见解。至关重要的是，使用敏感和经过验证的 battery 进行认知评估对于证明直接的神经保护效应并将代谢益处转化为有意义的认知结果至关重要。这种多模式评估将能够更好地对响应者进行分层，优化个性化的限时喂养/进食方案，并将限时喂养/进食整合到更广泛的健康老龄化生活方式医学策略中。尽管需要更多的纵向研究，但限时喂养/进食作为一种可及、非药物、机制基础明确的策略脱颖而出，能够直接针对驱动血管和认知衰退的线粒体缺陷。通过恢复线粒体完整性、改善内皮功能和加强神经血管单元的稳定性，限时喂养/进食可能成为在整个生命周期内保护脑血管健康和认知性能的关键工具。其重新激活内在细胞 resilience 通路的能力将限时喂养/进食定位为一个有前景的候选方案，可整合到全球的预防神经病学和健康老龄化框架中。
结论
血管衰老不是变老的 peripheral 后果，而是一个 central 的、组织性的病理过程，它将系统性的代谢衰退与脑稳态的失败联系起来。这一过程的核心是内皮细胞内线粒体功能的进行性崩溃，它侵蚀氧化还原平衡，破坏一氧化氮信号传导，驱动细胞衰老，并损害神经血管单元的结构和功能完整性。由于大脑依赖于精细调节的灌注和屏障功能来维持认知，即使内皮线粒体健康的细微减退也会通过微血管网络传播，导致神经血管解偶联、血脑屏障分解，以及对阿尔茨海默病和血管性痴呆的易感性增加。越来越多的证据将这种线粒体-内皮轴置于血管性认知障碍的中心，将线粒体功能障碍定位为脑血管衰老的因果决定因素，而非伴随特征。限时喂养/进食提供了一种 compelling 的策略来对抗这些与年龄相关的变化，它通过恢复线粒体效率、减少氧化应激、重新 engage 线粒体自噬和生物发生来实现。通过将营养摄入与内在昼夜节律重新对齐并诱导定期的代谢转换循环，限时喂养/进食激活了一组营养感应通路（AMPK和SIRT1）并抑制mTORC1，从而恢复线粒体质量控制、增强氧化磷酸化、促进线粒体自噬，并减少内皮炎症和衰老。这些效应共同加强了血管张力、改善了神经血管耦合、增强了血脑屏障完整性并保护了脑灌注。重要的是，限时喂养/进食在不 require 限制热量的情况下实现了这一点，强调了其重新激活古老细胞 resilience 程序的能力，而非施加代谢剥夺。在动物模型中，限时喂养/进食 consistently rejuvenates 内皮和脑血管功能；早期人类研究表明这些机制可能转化为老年人。随着全球痴呆症负担持续上升，迫切需要能够保护衰老脑微血管的策略。限时喂养/进食作为一种可行、低成本、机制明确的干预措施脱颖而出，它直接针对驱动血管和认知衰退的线粒体缺陷。未来整合先进成像、内皮特异性生物标志物和纵向认知结果的工作对于确立限时喂养/进食的 efficacy 并识别最有可能受益的个体至关重要。尽管如此，老年科学、血管生物学和营养生理学的融合现在支持一个 compelling 的模型：通过恢复内皮内的线粒体完整性，限时喂养/进食具有保护脑血管健康、延迟认知老化并延长健康寿命的潜力。
