《Prenatal Diagnosis》：Moderate Diagnostic Yield of Exome Sequencing in Fetal Growth Restriction: Retrospective Insights
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本综述系统回顾了胎儿生长受限（FGR）病例中遗传学检测的应用价值，重点探讨了外显子测序（ES）在孤立性及伴有血流动力学异常的FGR中的诊断效能。研究表明，即使在孤立性FGR中，ES仍具有11%的诊断率，支持在孕中期FGR中系统开展包括ES在内的侵入性遗传学检测，以明确病因、指导遗传咨询及后续妊娠管理。
胎儿生长受限（Fetal Growth Restriction, FGR）是导致围产期发病率和死亡率升高以及长期神经发育损害的主要原因。然而，其产前诊断因国际学会间定义异质性而充满挑战。本研究旨在探讨在FGR病例中是否应系统性地建议进行侵入性遗传学检测。
方法
本研究为描述性回顾性研究，分析了2022年至2023年间在图卢兹胎儿医学中心（Toulouse Fetal Medicine Center, TFMC）管理的159例FGR病例（定义为估计胎儿体重<3rd百分位数，无论多普勒结果如何）。研究记录了产妇特征、超声特征（包括是否存在主要结构异常、头围<3rd百分位数、羊水量异常和血流动力学体征）、侵入性操作（绒毛膜取样或羊膜穿刺术）及其遗传学检测结果[染色体微阵列分析（Chromosomal Microarray Analysis, CMA）、外显子测序（Exome Sequencing, ES）、核型分析]、妊娠结局以及产后胎盘病理和最终病因学诊断。
结果
诊断FGR的平均孕周为23.7周。35%的病例观察到头围<3rd百分位数，57%存在血流动力学体征，11%存在羊水过少。56%（n=89）的病例进行了侵入性检测。在所有FGR病例中，遗传学综合征（无论是染色体或单基因）的总体诊断率为31%。在伴有血流动力学体征的FGR病例中，遗传学病因的诊断率为19%。值得注意的是，在孤立性FGR（无主要结构异常）且伴有血流动力学体征的病例中，遗传学诊断率仍达到11%（n=8）。产后评估显示，50%（n=67）的病例归因于胎盘原因，31%（n=41）归因于遗传性疾病（其中41%的病例产前遗传学检测结果为阴性），13%的病例原因不明。胎盘原因最常见的是慢性母体血管灌注不良（72%）。
侵入性操作结果分析
在89例接受侵入性采样的病例中，25.8%（n=23）获得了阳性结果。这些阳性结果包括：胎儿单基因疾病（27%）、胎儿染色体异常（27%，包括三倍体和非三倍体的拷贝数变异（Copy Number Variations, CNVs））、三倍体（14%）、胎盘限制性染色体异常（23%）和先天性感染性疾病（9%）。在33例接受产前ES的胎儿中，18%获得了遗传学诊断，诊断率在“孤立性FGR”和“伴有主要体征的FGR”组间相同（各占9%）。值得注意的是，所有与遗传或染色体异常相关的FGR病例均在孕28周前得到诊断。
血流动力学体征的意义
在89例伴有异常血流动力学超声体征的FGR病例中，19%（n=17）存在遗传学病因。其中，33%的病例未进行产前采样（因TFMC未推荐或夫妇拒绝），诊断是在产后做出的。在孤立性FGR但伴有血流动力学体征的病例中，遗传学病因的诊断率仍为11%（n=8）。所有存在胎盘限制性染色体异常的FGR病例均表现出异常的血流动力学超声体征。
胎盘病理与最终病因
76%（n=116）的胎盘进行了产后检查。其中70%诊断为慢性母体血管灌注不良。产后最终病因学诊断显示，胎盘原因占50%，遗传学原因占31%，孤立性脐带帆状附着占3%，感染性原因占2.3%，原因不明者占13.4%。研究还发现，头围是否<3rd百分位数并不能区分FGR的遗传学或胎盘起源，其在遗传学原因和胎盘原因的FGR病例中出现频率相似。
妊娠结局
妊娠结局分析显示，医源性流产（Termination of Pregnancy, TOP）在“伴有主要体征的FGR”组中更常见（36% vs 孤立性FGR组的10%），胎儿死亡（Fetal Death, FD）率在该组也更高（20% vs 10%）。然而，剖宫产在孤立性FGR组中更常见（43% vs 23%），这可能源于对胎盘功能不全、胎儿缺氧或产时并发症的担忧而进行的加强胎儿监测和干预。
讨论
本研究结果强调了在孕中期FGR（即使是孤立性和/或伴有血流动力学异常表现）的管理中，系统纳入遗传学分析（包括CMA和ES）的潜在价值。即使在存在提示胎盘功能不全的血流动力学体征时，仍有相当比例的病例存在潜在的遗传学病因。此外，可通过羊膜穿刺术PCR检测发现的感染性病因约占侵入性操作确诊FGR病例的10%，凸显了在所有FGR评估中进行常规感染筛查的必要性。胎盘和胎儿病理检查在TOP和FD病例中至关重要，因为许多遗传学病因可能无法在产前检测出。
结论
本研究揭示了在伴有血流动力学指标的FGR病例中，单基因或染色体综合征具有显著的诊断率（19%）。而在孤立性FGR但伴有血流动力学指标的病例中，11%的诊断率同样支持对所有FGR病例（无论是否孤立，是否伴有超声血流动力学体征）提供遗传学检测。获得明确的病因学诊断有助于进行更精确的遗传咨询并为未来妊娠制定个性化的管理策略。
