《Nature Medicine》：Interpretable inflammation landscape of circulating immune cells
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本研究利用单细胞转录组测序（scRNA-seq）技术，构建了涵盖19类炎症性疾病（包括自身免疫性疾病、感染、肿瘤等）的循环免疫细胞炎症图谱，通过对逾650万个外周血单核细胞（PBMC）的系统分析，揭示了炎症相关基因签名、转录因子调控网络（如STAT1/SP1）及细胞特异性免疫应答模式。研究进一步结合可解释机器学习（如XGBoost与SHAP算法）筛选疾病判别关键基因（如CYBA、IFITM1），并开发了基于细胞嵌入空间的疾病分类框架，为炎症性疾病的精准诊断提供了新策略。
炎症景观的系统性解析
研究通过整合1047例患者（涵盖19类炎症性疾病）的650万个外周血单核细胞（PBMC）单细胞转录组数据，构建了全球首个跨疾病炎症免疫细胞图谱。利用概率生成模型（scVI/scANVI）对数据进行批次校正后，通过递归聚类识别出64个免疫细胞亚群（Level 2），包括先天性与适应性免疫细胞的关键状态。细胞比例分析验证了疾病特异性改变，如系统性红斑狼疮（SLE）患者中非经典T细胞（UTC）比例降低，而单核细胞与B细胞扩增。
炎症相关基因签名的跨疾病活动模式
研究团队定义了21类炎症相关基因签名（如细胞黏附、趋化因子、抗原呈递等），并通过Spectra算法优化为119个细胞类型特异性因子。线性混合模型（LMEM）分析显示，免疫介导的炎症性疾病（IMID）中黏附分子、NF-κB信号通路及抗原呈递签名普遍激活。值得注意的是，干扰素（IFN）Ⅰ/Ⅱ型签名在多数IMID的CD8+T细胞中上调，其中FGFBP2+GZMB+效应记忆T细胞在溃疡性结肠炎（UC）中显著富集，提示其可能作为循环中上皮损伤相关T细胞的早期标志。
转录因子调控网络的疾病特异性活动
基因调控网络（GRN）分析揭示STAT1与SP1是IFN诱导签名的主要调控因子。在SLE患者中，STAT1活性在非经典单核细胞中升高，而SP1在髓系细胞中活跃；在流感（Flu）感染中，STAT1特异性激活于IFN应答CD8+T细胞。进一步对SLE患者 flare（疾病活动期）与non-flare状态的分析发现，STAT1在CD8+T细胞中活动增强，而SP1在髓系细胞中更活跃，提示二者在疾病动态进展中的互补作用。
可解释机器学习驱动关键基因发现
通过梯度提升决策树（GBDT）模型与SHAP值分析，研究筛选出疾病判别关键基因。例如，CYBA（编码吞噬细胞氧化酶组分）在肠道炎症性疾病（UC/CD）中高表达，而在银屑病（PS）及银屑病关节炎（PsA）中低表达，可能与组织特异性氧化应激反应相关；IFITM1在慢性阻塞性肺疾病（COPD）的CD4+T细胞及固有淋巴样细胞（ILC）中高表达，或促进淋巴细胞肺部聚集。
基于细胞嵌入空间的疾病分类框架
研究提出一种新型患者分类流程：通过scANVI将查询患者细胞映射至参考图谱的嵌入空间，再基于细胞类型特异性嵌入训练分类器。在未见患者数据（Scenario 2）中，分类器加权F1分数（WF1）达0.98；然而在跨研究验证（Scenario 3）中性能下降（WF1=0.23），凸显批次效应对泛化能力的挑战。通过集中化数据集（单一中心、标准化实验流程）优化后，分类性能显著提升（WF1=0.56），为未来临床转化提供了优化方向。
讨论与展望
该研究首次系统性绘制了循环免疫细胞的炎症景观，并建立了可解释的疾病分类模型。未来需扩大样本多样性（如多祖先背景）、优化批次校正策略，并探索循环细胞与组织驻留免疫状态的关联，以推动炎症性疾病的精准诊疗发展。
