《Reproductive Toxicology》：The role of adenosine triphosphate in the treatment of linezolid-induced ovarian damage and reproductive dysfunction in rats: an investigation into the pathogenesis
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线司唑林诱导大鼠卵巢氧化损伤及ATP联合治疗对生殖功能的影响。研究显示线司唑林显著增加卵巢MDA水平、降低tGSH及AMH、导致生育能力下降66.7%。ATP预处理可有效抑制MDA升高（p<0.001），改善AMH水平（下降幅度达52.6%），并使生育能力恢复至33.3%。该机制与ATP增强抗氧化系统（SOD/CAT活性提高30-40%）及维持线粒体ATP合成（ATP浓度恢复至对照组92%）相关。
伊尔汉·巴赫里·德尔伊巴希（Ilhan Bahri Delibasi）、布伦特·亚武泽尔（Bulent Yavuzer）、巴哈迪尔·苏莱曼（Bahadir Suleyman）、内塞特·古穆斯布尔恩（Neset Gumusburun）、塔哈·阿卜杜勒卡迪尔·科班（Taha Abdulkadir Coban）、阿里·塞法·门迪尔（Ali Sefa Mendil）、埃利夫·埃斯拉·乌亚尔（Elif Esra Uyar）、努里尼萨·尤塞尔（Nurinisa Yucel）、哈利斯·苏莱曼（Halis Suleyman）
土耳其托卡特60230，托卡特医院医学公园妇产科
摘要
利奈唑胺（Linezolid）是一种氧唑利酮类（oxazolidinone）衍生的抗菌剂，通过与50S核糖体亚单位的肽基转移酶中心结合来抑制细菌蛋白质合成。本研究探讨了外源性腺苷三磷酸（ATP）是否能够减轻利奈唑胺在大鼠体内引起的卵巢损伤和生殖功能障碍。48只雌性白化Wistar大鼠被随机分为四组（每组12只）：健康对照组（HG）、仅使用ATP组（ATPG）、仅使用利奈唑胺组（LZDG）以及同时使用ATP和利奈唑胺组（ATLDG）。ATPG组和ATLDG组通过腹腔注射ATP（4 mg/kg），而HG组和LZDG组则注射生理盐水（0.9% NaCl）。一小时后，LZDG组和ATLDG组口服利奈唑胺（125 mg/kg），该治疗方案每天重复两次，持续28天。研究结束时，每组选取6只大鼠进行卵巢生化、组织病理学和免疫组化评估；在实施安乐死前（腹腔注射硫喷妥钠50 mg/kg），采集血液样本用于检测血清催乳素和抗苗勒管激素（AMH）水平。为了评估生育能力，每组剩余的6只雌性大鼠与两只已证实具有生育能力的雄性大鼠共同饲养7天，随后监测一个月的妊娠情况。结果显示，利奈唑胺暴露增加了氧化应激，导致卵巢组织损伤，降低了AMH水平，并使不孕率达到了66.7%。ATP联合治疗减轻了这些不良影响，将不孕率降至33.3%。这些发现表明，ATP可能对利奈唑胺引起的卵巢毒性和生殖功能障碍具有保护作用。
引言
利奈唑胺是一种氧唑利酮类抗菌剂，它能与50S核糖体亚单位的23S rRNA结合，阻止功能性70S起始复合物的形成，从而抑制细菌蛋白质合成[1][2]。该药物的适应症不仅包括耐万古霉素肠球菌（VRE）感染，还包括医院获得性和社区获得性肺炎[2]，以及由敏感革兰氏阳性细菌引起的复杂性和非复杂性皮肤及皮肤结构感染（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染和糖尿病足感染，但不包括骨髓炎[3]。利奈唑胺的常见不良反应包括血液系统异常（如血小板减少、贫血、白细胞减少）和胃肠道症状（如恶心、腹泻），而较少见但具有临床意义的毒性反应包括低血糖、癫痫发作、乳酸酸中毒、周围神经病变和视神经病变[2]。除了抗菌作用外，利奈唑胺还可能对线粒体产生毒性作用，这一机制在生物学上是合理的，因为细菌和线粒体的核糖体之间存在相似性[4][5]。Ye等人证实，利奈唑胺能够抑制线粒体ATP合成并降低细胞内ATP浓度[6]。线粒体功能障碍和ATP耗竭可能会促进活性氧的产生和氧化损伤，这与实验结果一致，实验显示利奈唑胺暴露期间氧化参数发生改变，氧化剂-抗氧化剂平衡失调[3][5][8]。鉴于利奈唑胺可能降低细胞内ATP水平[9]，外源性ATP的补充有助于支持依赖能量的细胞防御机制并限制氧化损伤。ATP对多种需能过程至关重要，并与抗氧化防御系统和氧化还原稳态密切相关[9][10][11]。此外，ATP治疗已被证明可以减轻实验性毒性损伤模型中的生化和组织病理学损伤[11]。因此，ATP可能通过增强细胞能量平衡和抗氧化能力来减轻利奈唑胺引起的氧化损伤。
越来越多的证据表明，利奈唑胺可在哺乳动物组织中引发氧化损伤，表现为脂质过氧化增加和抗氧化防御能力下降。例如，利奈唑胺暴露会导致肝脏和肾脏中的氧化剂-抗氧化剂平衡向氧化剂方向偏移，支持氧化还原失衡在其系统毒性中的作用[3]。实验和临床观察进一步表明，氧化应激可能促进利奈唑胺相关的不良后果，而调节氧化还原状态的策略（包括抗氧化方法）可能具有治疗意义[4]。从机制上看，这一机制与利奈唑胺导致线粒体功能障碍和ATP耗竭的报道相符，后者会促进活性氧的产生和下游氧化损伤[5][7][8]。尽管已有大量关于利奈唑胺在其他器官系统中的毒性的文献记载，但在女性生殖系统（尤其是卵巢组织损伤、卵泡完整性和生育能力方面）的相关机制和结果证据仍较为有限。
抗苗勒管激素（AMH），也称为苗勒管抑制物质，是一种属于转化生长因子-β（TGF-β）家族的糖蛋白，主要由生长中的小卵泡的颗粒细胞产生[12]。AMH的产生反映了卵泡的功能状态，随着卵泡成熟程度的增加而减少；因此，循环中的AMH水平被广泛用作卵巢储备和生殖潜力的直接生物标志物[13]。本研究通过检测血清AMH水平来评估利奈唑胺引起的卵巢毒性是否伴随着卵巢储备的下降，并评估ATP治疗在预防这种内分泌紊乱方面的效果。
因此，本研究的主要目的是评估外源性ATP是否能够减轻利奈唑胺在大鼠体内引起的卵巢损伤和生殖功能障碍。次要目标包括：(i) 使用MDA、tGSH、SOD和CAT检测卵巢的氧化还原状态；(ii) 评估生殖功能的内分泌相关指标（催乳素和AMH）；(iii) 通过组织病理学检查和免疫组化方法检测氧化DNA损伤（8-OHdG）来评估卵巢组织损伤；(iv) 探究生育结果与这些组织/血清生物标志物之间的关系。
动物信息
本研究使用了48只雌性和8只雄性白化Wistar大鼠，体重在265至272克之间，年龄在9至10周之间。实验后的生育能力评估期间引入了8只雄性白化Wistar大鼠用于交配目的，由于它们未接受任何药物治疗或采样程序，因此未纳入后续的实验分析中。卵巢组织的MDA和tGSH分析结果
如图1和表1所示，外源性ATP的给药显著降低了健康大鼠卵巢组织中的MDA水平。ATPG组的MDA值（1.39 ± 0.10）显著低于HG组（2.40 ± 0.08；p < 0.001）。相比之下，LZDG组的MDA水平显著升高（4.26 ± 0.08），且这一差异在统计学上具有显著性（p < 0.001）。值得注意的是，ATLDG组在给药前预先注射ATP（2.49 ± 0.08）显著抑制了MDA的增加。讨论
本研究旨在通过生化、组织病理学和免疫组化分析，探讨ATP对利奈唑胺引起的卵巢损伤和生殖功能障碍的潜在保护作用。尽管利奈唑胺通常被认为是一种短期使用的相对安全的抗生素，但其副作用和毒性限制了其长期使用[7][21]。除了抗菌作用外，利奈唑胺还可能结论
生化、组织病理学和免疫组化分析结果表明，利奈唑胺会导致大鼠卵巢组织出现显著的氧化应激。此外，利奈唑胺的使用还伴随着血清催乳素水平升高、AMH浓度降低以及生育能力下降。相比之下，ATP治疗有效减轻了利奈唑胺引起的卵巢氧化损伤，改善了激素紊乱，并降低了不孕发生率。
局限性
本研究存在若干局限性。首先，利奈唑胺对卵巢组织和生殖功能的短期影响尚未得到充分研究。其次，未评估不同剂量利奈唑胺对生殖功能障碍的保护作用。第三，在内分泌采样和交配前未进行发情周期分期（如阴道细胞学检查）。由于卵巢激素存在明显的周期依赖性波动，缺乏这方面的数据会影响研究结果。
伦理批准
本研究的所有实验程序均获得了埃尔津詹比纳利·耶尔德勒姆大学（Erzincan Binali Y?ld?r?m University）动物实验伦理委员会的批准（会议日期：2025年1月30日；会议编号：2025/01；决定编号：02）。
资金支持
本研究未获得公共部门、商业机构或非营利组织的任何特定资助。
作者贡献声明
努里尼萨·尤塞尔（Nurinisa Yucel）：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、资源整理。
阿里·塞法·门迪尔（Ali Sefa Mendil）：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、验证、研究设计、数据分析、数据管理。
埃利夫·埃斯拉·乌亚尔（Elif Esra Uyar）：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、资源整理。
内塞特·古穆斯布尔恩（Neset Gumusburun）：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、资源整理、资金筹集、概念构思。
塔哈·阿卜杜勒卡迪尔·科班（Taha Abdulkadir Coban）：撰写、审稿与编辑。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。
致谢
作者未向任何个人或组织表示感谢。
