《Toxicology Letters》：Piecing Together the Puzzles: Aryl Hydrocarbon Receptor-Mediated Genetic and Epigenetic Signatures in Dioxin-Induced Carcinogenicity- A Systematic Review and Meta-Analysis
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本研究系统综述了AhR信号通路与dioxin致癌性的相互作用，揭示其通过调控DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA失调，影响细胞周期、炎症因子IL-6表达及EMT/CSCs生物学过程，并证实存在跨代遗传表观调控，为生物标志物和靶向治疗提供理论依据。
A Hefnawy Ahmad|Siam Mohamed|Mofarih Y Alkhaldi|Hassan A Asiri|Atheer M Ali|Faisal A Shaher|Mubarak Sultan Al-Shahrani|Mohammed Ahmed Al-Qarni|Hossam M. El-Hawary
埃及米尼亚大学医学院法医学与临床毒理学系；61519
摘要
背景
二噁英是极具毒性的环境致癌物，其毒性作用主要通过芳基烃受体（AhR）介导。全面了解AhR诱导的遗传和表观遗传变化如何驱动癌症发生，特别是通过影响癌症干细胞（CSCs）、上皮-间充质转化（EMT）和跨代遗传，仍然至关重要。
目的
本研究探讨了AhR信号传导与二噁英诱导的致癌性之间的相互作用。我们旨在表征基因表达特征、细胞特异性反应，识别新的AhR靶点及易感器官，并为生物标志物的开发和治疗策略提供分子谱型。
方法
我们在数据库中检索了关于二噁英激活AhR及其对遗传/表观遗传机制、癌症通路、EMT/CSCs或跨代影响的相关实验和流行病学研究。两名审稿人负责数据筛选、提取和偏倚评估。
结果
在7,510条记录中，有39项研究被纳入定性分析，其中19项被纳入元分析。二噁英/AhR显著增加了某些DNA甲基化酶的表达；AhR上调Gadd45b和LAT1/SLC7A5，诱导IL-6的产生，促进细胞周期进展，并与关键癌症通路相互作用。AhR信号传导改变启动子区域的DNA甲基化，调节组蛋白修饰，干扰ncRNA的功能，促进EMT，影响CSCs，并引发细胞特异性的肝脏反应；同时发现了疾病易感性的跨代表观遗传传递证据。
结论
二噁英诱导的致癌性涉及复杂的AhR介导的遗传损伤和深刻的表观遗传重编程。这些变化通常具有细胞类型和物种特异性，会扰乱关键的细胞过程（如EMT和CSC生物学），并可能跨代传递。所识别的分子特征为改进生物标志物和靶向治疗提供了基础。
章节摘录
引言
二噁英属于危害最大的持久性有机污染物之一，因其长期存在于环境中且具有生物累积能力而构成严重威胁（Mathew等人，2025年）。多氯联苯（PCB）、多氯二苯并-p-二噁英（PCDD）和多氯二苯并呋喃（PCDF）统称为“二噁英”，它们是结构上和化学上相关的多氯芳香烃（Sobol等人，2025年）。
方法
本系统评价和元分析遵循《系统评价和元分析首选报告项目》（PRISMA）指南（Moher等人，2009年；Page等人，2021年）进行设计和实施。
结果
本节详细介绍了系统文献检索和筛选过程的结果、纳入研究的特征、方法学质量评估，以及与二噁英诱导的致癌性相关的AhR介导的遗传和表观遗传特征的综合分析。
讨论
本系统评价和元分析收集了大量证据，阐明了二噁英促进癌症发生的复杂分子机制。研究结果表明，AhR激活会引发一系列多方面的事件，包括直接的遗传改变、深刻的表观遗传重编程以及与关键细胞信号通路的广泛相互作用。这些变化会破坏细胞稳态，促进致癌表型的发展。
结论
本系统评价和元分析表明，二噁英诱导的致癌性是由AhR介导的协同级联反应驱动的，这一过程远超单纯的异生物质代谢酶诱导。通过整合不同生物系统的数据，本研究表明恶性转化是细胞稳态严重紊乱的结果。我们的主要发现总结如下：
1.AhR作为致癌驱动因子： AhR通路
公共卫生与未来方向
总之，本研究加深了对二噁英诱导的致癌性的理解，认为其是遗传损伤、广泛表观遗传重编程和细胞稳态严重紊乱的综合作用结果。所识别的分子特征为开发敏感的生物标志物和新型治疗靶点提供了坚实基础。未来运用多组学技术和先进的人体相关模型将有助于完善风险评估策略。
未引用的参考文献
(Benavente-García和Castillo，2008年；Bersten等人，2013年；Farazi和DePinho，2006年；Ghayor和Weber，2016年；Hernández-Gea和Friedman，2011年；Hernández-Ochoa等人，2009年；IARC人类致癌风险评估工作组，2012年；国际癌症研究机构（IARC），1997年、2012年、2016年；Juricek和Coumoul，2018年；Knutsen等人，2018a年；Liu等人，2016年等)
资助
作者自行资助了本研究，未接受任何资助机构的资助。
CRediT作者贡献声明
Mofarih Y Alkhaldi：数据可视化、验证、方法学研究、数据分析。Hassan A Asiri：数据可视化、验证、数据分析。Atheer M Ali：数据可视化、验证、监督。Hossam M. El-Hawary：数据可视化、验证、监督、数据分析、数据管理。Ahmad A Hefnawy：论文撰写与编辑、初稿撰写、监督、方法学研究、数据管理、概念构建。Faisal A Shaher：方法学研究、验证、数据分析。Mubarak Sultan写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
在准备本论文时，作者使用了QuillBot和Paperpal工具来优化语言表达。作者在使用这些工具/服务后阅读并修改了内容，并对最终出版内容负全责。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。
