《Cellular and Molecular Life Sciences》：HOXC6 overexpression stimulates cell migration and correlates with poor prognosis in head and neck squamous cell carcinoma
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本研究针对头颈鳞癌（HNSCC）治疗耐药与预后差的临床难题，通过整合TCGA队列分析、体外功能实验及多组学技术，首次系统揭示HOXC6作为关键癌基因通过激活E2F/G2M细胞周期通路与抑制免疫应答驱动HNSCC进展。研究发现HOXC6过表达由H3K27ac介导的表观遗传激活驱动，且其沉默可显著抑制癌细胞迁移与增殖，为靶向HOXC6的精准治疗提供新靶点。
头颈鳞癌（HNSCC）作为全球第六大常见癌症，其治疗长期面临化疗耐药、免疫治疗响应率低及肿瘤复发等多重挑战。尽管PD-1抑制剂等靶向药物已应用于临床，但肿瘤异质性与免疫抑制微环境（TME）仍导致多数患者预后不佳。近年来，表观遗传调控在肿瘤发生中的作用逐渐受到关注，其中HOX基因家族异常表达与多种癌症进展相关，但HOXC6在HNSCC中的具体功能机制尚不明确。
为揭示HOXC6的临床意义与分子机制，研究团队整合癌症基因组图谱（TCGA）中519例HNSCC样本数据，发现HOXC6在肿瘤组织中显著高表达，且与淋巴转移（N分期）及患者总生存期缩短密切相关。通过体外实验验证，HNSCC细胞系（如UMSCC-047、93VU-147T）中HOXC6表达均高于正常口腔角质细胞（OKF6/HOK16B）。功能实验表明，siRNA沉默HOXC6可显著抑制癌细胞增殖与迁移能力，证实其癌基因特性。
关键技术方法包括：TCGA临床数据挖掘与生存分析、RNA测序（RNA-seq）及染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）用于多组学关联分析、siRNA基因沉默结合细胞功能实验（Alamar Blue增殖检测与划痕实验）、基因集富集分析（GSEA）解析信号通路。
HOXC6表达与HNSCC恶性进展正相关
TCGA数据分析显示，HOXC6高表达与肿瘤TNM分期（尤其是淋巴结转移N2-N3期）显著相关，多变量Cox回归证实其为独立预后因素。在原发性肿瘤组织与细胞系中，H3K27ac ChIP-seq揭示HOXC6启动子区组蛋白乙酰化水平升高，且BET抑制剂JQ1可逆转其表达，表明表观遗传机制驱动HOXC6过表达。
HOXC6通过细胞周期与免疫调控双途径促癌
GSEA分析发现，HOXC6沉默后E2F靶基因与G2/M检查点通路活性降低，而免疫相关通路（如TNF-α/NF-κB、干扰素响应）被激活。进一步实验显示，HOXC6 knockdown引起上皮-间质转化（EMT）标志物变化（E-钙黏蛋白下调、波形蛋白等上调），提示其参与肿瘤可塑性调控。
HOXC6过表达由H3K27ac-BRD4轴驱动
ChIP-seq与RNA-seq联合分析证实，HOXC6所在基因簇（chr12:53.99–54.06 Mb）的H3K27ac富集程度与表达水平正相关。BRD4 ChIP-qPCR显示其在HNSCC细胞中特异性结合HOXC6启动子，阐明了表观遗传调控的具体机制。
本研究系统论证了HOXC6作为HNSCC关键驱动基因的双重功能：既通过细胞周期通路促进增殖，又介导免疫逃逸。其表达受H3K27ac-BRD4轴调控的发现，为表观遗传靶向 therapy（如JQ1）提供理论依据。尽管研究存在样本量有限与动物模型缺失的不足，但HOXC6作为预后生物标志物与治疗靶点的潜力已得到多维度验证，为改善HNSCC患者生存率开辟了新方向。
