瑞典重度α1-抗胰蛋白酶缺乏症患者的COVID-19临床结局：一项基于全国性注册登记的研究

《Scientific Reports》：COVID-19 outcomes in individuals with severe alpha-1 antitrypsin deficiency in Sweden

本研究针对严重遗传性α1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）患者是否对严重COVID-19更易感这一关键问题，通过链接瑞典国家AATD登记库与患者登记系统，对1228名PiZZ基因型患者进行了客观评估。研究发现，大多数AATD患者仅表现为轻症或未感染，而重症COVID-19主要与并存慢性阻塞性肺疾病（COPD）、心血管疾病（CVD）等共病显著相关，其标准化住院率（SIR=3.4）虽高于普通人群，但风险主要由共病驱动。该研究为精准评估遗传性肺病患者在疫情中的风险提供了重要循证依据。

　　

当COVID-19疫情席卷全球时，临床观察显示不同个体对SARS-CoV-2（严重急性呼吸综合征冠状病毒2）感染的反应存在巨大差异，从无症状感染到致命性重症。除了年龄、基础疾病等非遗传因素，科学家们一直在探索宿主遗传因素是否在决定疾病严重程度中扮演关键角色。其中，编码α1-抗胰蛋白酶（AAT）的SERPINA1基因成为一个备受关注的候选基因。AAT是一种主要由肝脏合成的急性期蛋白，除了能抑制中性粒细胞弹性蛋白酶等多种丝氨酸蛋白酶，还具有抗炎、免疫调节及抗病毒特性。更重要的是，研究发现AAT能够抑制跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）的活性——这种蛋白酶对SARS-CoV-2进入细胞至关重要。理论上，严重的遗传性AAT缺乏症（其特征是血清AAT水平显著降低和功能异常）可能导致对病毒感染的控制能力下降。然而，AAT缺乏症患者面对COVID-19疫情的真实风险究竟如何，此前缺乏大规模、客观数据的研究。

为了回答这一问题，研究人员在《Scientific Reports》上发表了一项重要研究，题为“COVID-19 outcomes in individuals with severe alpha-1 antitrypsin deficiency in Sweden”。该研究旨在利用瑞典完善的全国性健康登记系统，客观评估重度AAT缺乏症（PiZZ基因型）个体在COVID-19大流行期间的临床结局，并与一般人群进行比较，同时深入分析影响其预后的关键因素。

研究人员开展这项研究主要依赖于几个关键的技术方法。首先是利用瑞典国家AATD登记库（Swedish National AATD Register）作为研究队列的来源，该登记库包含了经等电聚焦法验证的PiZZ和PiZNull表型患者。其次，通过将该登记库与瑞典国家患者登记库（Swedish National Patient Register）和死因登记库（Swedish Causes of Death Register）进行链接，客观识别出2020年3月至2023年6月期间，队列中因COVID-19住院（定义为重症）或前往急诊/门诊就诊（定义为中症）的患者。此外，研究从瑞典国家卫生与福利委员会获取了一般人群的COVID-19住院率数据，用于计算标准化发病率比（SIR）。在统计分析方面，研究采用了逻辑回归模型来评估在AATD患者中，已有的合并症（如COPD、心血管疾病CVD、糖尿病）对发生中症或重症COVID-19的优势比（OR）。

研究结果

基线特征：研究最终纳入了1228名重度AATD（PiZZ）患者。在随访期间，共发生61例COVID-19相关住院（重症）和32例中症感染。与轻症/未感染组相比，重症COVID-19患者年龄更大（平均66.4岁 vs 56.1岁），有吸烟史的比例更高（64% vs 41%），并且合并COPD、CVD、糖尿病以及曾接受肺移植的比例均显著更高。他们的基线肺功能（如第一秒用力呼气容积FEV₁和FEV₁/FVC比值）也更差。

标准化发病率比（SIR）：分析显示，重度AATD患者因COVID-19住院的观察值超过了一般人群的预期值，SIR为3.4，意味着住院风险是一般人群的3.4倍。

合并症与COVID-19风险的关系：逻辑回归分析表明，在调整了年龄、性别和吸烟状况后，合并COPD或CVD的重度AATD患者发生中症或重症COVID-19的风险显著升高，其优势比（OR）分别为2.70和3.51。合并糖尿病或曾有肺移植史也与风险增加相关。

COVID-19相关死亡：随访期间共发生8例（0.7%）COVID-19相关死亡，其中7例发生在住院患者中。死亡患者平均年龄为76岁，且全部合并有COPD和某种形式的CVD。

讨论与结论

这项大规模登记库研究提供了关于重度AAT缺乏症患者在COVID-19大流行期间临床结局的客观、重要见解。其核心结论是：大多数重度AATD患者经历了轻症或未被感染，需要医疗干预的重症病例相对少见。然而，一旦发生重症COVID-19，其风险显著升高（SIR=3.4），但这种风险的增加主要归因于患者群体中高发的共病，特别是COPD和CVD，以及吸烟等已知的严重COVID-19风险因素，而非AAT缺乏状态本身。研究表明，在调整这些共病因素后，AAT缺乏症可能并非独立的强风险因素。

研究的优势在于其大规模队列、通过等电聚焦法确认的精确表型诊断、以及通过国家登记库获取的客观结局数据，避免了此前问卷研究可能存在的回忆偏倚。局限性包括登记库未能覆盖瑞典所有AATD患者（估计约30%），以及无法完全捕获轻症感染和疫苗接种信息。

总之，这项研究在一定程度上缓解了疫情初期对AATD患者可能面临极高风险的担忧。它强调了对这类患者进行个体化风险评估的重要性，评估重点应放在其是否存在COPD、CVD等共病上，而非仅仅关注AAT缺乏状态。这些发现对未来新发呼吸道传染病疫情中高风险人群的识别和管理具有重要的指导意义。