《Scientific Reports》：Prenatal exposure to oral glucocorticoids and risk of long-term neurodevelopmental disorders
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本研究针对孕期广泛使用的口服糖皮质激素（GCs）长期神经发育安全性证据不足的问题，通过分析韩国国民健康保险服务数据库（NHIS）中超过150万对母子数据，发现产前暴露于口服GCs与子代长期神经发育障碍（LNDD）风险小幅但显著增加相关（OR 1.20, 95% CI 1.16-1.24），风险增加存在于各孕期及不同暴露时长。该结果为临床医患共同决策提供了重要参考。
糖皮质激素（Glucocorticoids, GCs）是临床上常用的抗炎和免疫抑制剂，在孕期常被用于治疗母体的自身免疫性疾病、预防早产等多种病症。尽管其治疗益处明确，但GCs能够穿过胎盘屏障，而胎儿大脑正处于快速发育的敏感期，因此，孕期暴露于外源性GCs是否会对子代的长期神经发育产生不良影响，一直是备受关注的重要科学和临床问题。既往研究多聚焦于非口服途径的GCs（如产前注射用糖皮质激素）或短期婴幼儿期的神经发育结局，对于孕期口服GCs这一更常见用药方式与子代长期神经发育障碍（Long-term Neurodevelopmental Disorders, LNDDs）风险关联的高质量、大规模、长期随访证据仍相对缺乏。
为了填补这一知识空白，来自首尔大学盆唐医院的研究团队Tak Kyu Oh和In-Ae Song在《Scientific Reports》上发表了一项大规模全国性回顾性队列研究。研究人员利用韩国国民健康保险服务（National Health Insurance Service, NHIS）这一覆盖全民的数据库，纳入了2011年1月1日至2014年12月31日期间出生的所有活产儿（共1,553,505名），并对其随访至2023年12月31日，中位随访时间长达12.0年。研究将母亲在孕期有口服全身性GCs（包括泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松）处方记录的新生儿定义为暴露组，并通过严谨的1:10倾向评分匹配（Propensity Score Matching, PSM）来平衡暴露组与非暴露组在母亲年龄、合并症、社会经济状况等多方面的基线差异，最终分析了33,940名暴露组儿童和338,921名非暴露组儿童。研究的主要结局是国际疾病分类第十版（ICD-10）代码F70-F98所定义的LNDDs，包括智力残疾（F70-F79）、心理发育障碍（F80-F89，含自闭症谱系障碍F84）以及通常于童年和青少年期起病的行为与情绪障碍（F90-F98，含注意缺陷多动障碍F90）。
本研究的关键技术方法包括利用韩国NHIS大型行政数据库构建回顾性出生队列，基于药房索赔记录定义产前口服GCs暴露，采用倾向评分匹配控制混杂因素，使用ICD-10诊断代码界定长期神经发育障碍结局，并进行了按暴露时长和孕期分层、同胞配对、不同诊断年龄阈值等多重敏感性分析以验证结果的稳健性。
主要研究结果
1. 倾向评分匹配队列分析
在匹配后的队列中，GC暴露组子代的LNDD总发生率为11.5%，显著高于非暴露组的9.8%。与未暴露相比，产前口服GCs暴露与LNDD风险增加20%相关（比值比[OR] 1.20, 95%置信区间[CI] 1.16-1.24）。进一步分析LNDD亚型，GC暴露均一致地增加了智力残疾（OR 1.20）、心理发育障碍（OR 1.17）以及行为与情绪障碍（OR 1.20）的风险。计算得到的绝对风险差（Absolute Risk Difference, ARD）约为1.7个百分点，即每1000名暴露儿童中约增加17例LNDD病例。
2. 全队列多变量逻辑回归分析
在对整个未匹配队列进行多变量调整后，结果与匹配队列一致（OR 1.20）。按处方持续时间分析显示，与未暴露相比，暴露1-6天的风险略有增加（OR 1.06），而暴露≥7天的风险增加更为明显（OR 1.13）。按暴露孕周分析发现，孕早期（OR 1.21）、孕中期（OR 1.16）和孕晚期（OR 1.21）暴露均与LNDD风险升高相关，提示整个孕期均可能存在易感窗口。
3. 同胞配对分析
为控制难以测量的家庭内部固有因素（如遗传背景、稳定的家庭环境），研究者对母亲有至少两次活产、且子代在产前GC暴露情况上不一致的家庭进行了分析。在这一严格控制了时间不变混杂因素的设计中，GC暴露与LNDD风险的正相关关系依然存在（OR 1.16），进一步支持了主要结果的稳健性。
4. 敏感性分析与亚组分析
为确保结果不受早期诊断可能不准确的影响，研究者将LNDD的诊断年龄限制在≥1岁、≥2岁和≥4岁，结果依然稳健。此外，无论母亲是否记录有潜在的GC使用指征（如自身免疫性疾病），暴露与LNDD的关联在两组中均相似，提示关联可能独立于某些特定指征。
研究结论与意义
这项大规模、长期随访的队列研究提供了证据，表明产前暴露于口服糖皮质激素与子代长期神经发育障碍风险的轻微但具有统计学意义的增加存在关联。这种关联在不同暴露时长、不同孕期以及多种严谨的敏感性分析中均表现一致。研究者强调，由于其观察性研究的设计本质，无法完全排除残留混杂或潜在指征混淆的可能性，因此该结果应解释为揭示了二者之间存在关联，而非确凿的因果关系。
从生物学机制上看，GCs易通过胎盘，并与胎儿大脑中表达的糖皮质激素受体结合。动物研究和部分人类研究表明，孕期过量的GC暴露可能影响海马体发育、抑制神经发生、并诱导下丘脑-垂体-肾上腺轴（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis）的长期改变，从而潜在地增加后代出现认知、情绪和行为调节异常的风险。本研究观察到孕早期和孕晚期风险略高的趋势，与胎儿大脑在不同孕周经历快速且区域特异性发育的规律相吻合。
这项研究的发现具有重要的临床意义。口服GCs在孕期疾病管理中扮演着重要角色，临床医生和患者在权衡用药利弊时，应将这些潜在的、尽管绝对风险增幅较小的长期神经发育风险纳入考量。研究结果应促进更深入的医患共同决策，而非直接改变现有治疗指南。未来研究需要进一步阐明GCs本身与所治疗的基础疾病对子代神经发育的独立影响，并尝试识别可能存在的易感亚组或更精确的风险暴露窗口。
综上所述，本研究为全面评估孕期口服GCs的长期安全性提供了来自亚洲人群的高质量循证依据，强调了在孕期用药决策中关注子代远期神经发育健康的重要性。研究成果发表于《Scientific Reports》，为该领域的知识积累和临床实践提供了有价值的信息。
