《Scientific Reports》：Shen-Shuai-II-Recipe inhibits aerobic glycolysis through SIRT1 in 5/6 ablation/infarction renal failure model
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本研究针对慢性肾脏病（CKD）中肾小管上皮细胞能量代谢异常驱动纤维化的难题，探索了中药复方参术II方（SSR）的作用机制。通过体内外实验发现，SSR通过上调去乙酰化酶SIRT1表达，抑制缺氧诱导因子HIF-1α活性，进而阻断有氧糖酵解关键酶HK2和PFKFB3的表达，最终延缓肾间质纤维化进程。该研究为中药多靶点调控代谢重编程治疗CKD提供了实验依据。
慢性肾脏病（CKD）已成为全球公共卫生挑战，其核心病理改变——肾纤维化，与肾小管上皮细胞能量代谢异常密切相关。在缺氧微环境下，细胞倾向于从高效的氧化磷酸化转向低效的“有氧糖酵解”，这一代谢重编程过程不仅加速细胞损伤，更通过促进细胞外基质沉积直接推动纤维化进展。尽管现有药物如血管紧张素受体阻滞剂可延缓CKD进展，但针对代谢紊乱的特异性治疗手段仍显不足。传统中药复方参术II方（Shen-Shuai-II-Recipe, SSR）在临床实践中显示出肾脏保护作用，但其是否通过调控能量代谢抑制纤维化，机制尚不明确。
针对这一科学问题，上海中医药大学研究团队在《Scientific Reports》发表最新研究，通过整合动物模型和细胞实验，揭示SSR通过SIRT1/HIF-1α信号轴抑制有氧糖酵解，从而缓解肾纤维化的新机制。
关键技术方法概览
研究采用5/6肾切除/梗死（A/I）大鼠模型模拟CKD进展，以洛沙坦为阳性对照，通过灌胃给予SSR干预8周。体外实验采用大鼠肾小管上皮细胞（NRK-52E）在1%氧浓度下构建缺氧模型，使用含药血清处理。关键检测包括：Western blot分析纤维化标志物（FN、α-SMA）和糖酵解相关蛋白（HK2、PFKFB3）、代谢物（乳酸/丙酮酸）浓度测定、SIRT1基因干扰（siRNA）验证靶点依赖性。
研究结果
- 1.
SSR改善CKD模型肾功能与纤维化
在5/6 A/I大鼠中，SSR显著降低血清肌酐（SCr）、血尿素氮（BUN）和尿蛋白肌酐比（UACR），Masson染色显示肾间质胶原沉积减少，Western blot证实纤维化标志物FN、α-SMA及增殖细胞核抗原（PCNA）表达下调（图1）。
- 2.
SSR抑制肾脏有氧糖酵解
5/6 A/I大鼠肾脏中糖酵解关键酶HK2和PFKFB3蛋白表达升高，乳酸浓度及乳酸/丙酮酸比值增加，SSR干预后上述指标均被逆转（图2），提示其调控糖酵解代谢表型。
- 3.
SSR激活SIRT1并抑制HIF-1α
在动物和细胞模型中，SSR均能上调SIRT1的mRNA和蛋白表达，同时降低HIF-1α水平（图3）。SIRT1作为NAD+依赖性去乙酰化酶，可促进HIF-1α降解，SSR可能通过此通路影响下游代谢。
- 4.
SIRT1是SSR作用的核心靶点
在缺氧NRK-52E细胞中，SSR含药血清剂量依赖性抑制FN、HK2、PFKFB3和HIF-1α表达，并升高培养基葡萄糖浓度、降低乳酸水平（图4）。而SIRT1基因沉默后，SSR的上述保护作用被取消（图5），明确其效应依赖于SIRT1。
结论与意义
本研究首次系统阐明SSR通过SIRT1/HIF-1α轴调控肾小管上皮细胞代谢重编程的分子机制。在缺氧环境下，SSR提升SIRT1活性，促进HIF-1α去乙酰化降解，进而抑制糖酵解关键酶表达，最终延缓纤维化进程（图6）。该研究不仅为中药复方多成分-多靶点治疗CKD提供理论支持，更提示靶向SIRT1调控能量代谢可能成为抗肾纤维化的新策略。后续研究可进一步解析SSR中活性成分（如丹酚酸B、小檗碱等）在肾脏组织的药代动力学特征，推动中药现代化发展。
