双元矿物纳米颗粒通过血管递送金属离子实现肿瘤金属免疫治疗

《Nature Communications》：Binary mineral nanoparticles enable intravascular delivery of metal ions to tumors for metalloimmunotherapy

本研究针对金属离子肿瘤免疫治疗中离子递送效率低、易提前释放的难题，开发了兼具Ca2+和Na+的双元矿物纳米颗粒（BMNs）。通过微流控技术构建pH敏感性脂质层包覆的BMNs，实现肿瘤靶向蓄积与胞内离子释放，诱导免疫原性细胞死亡（ICD），激活cGAS-STING通路并重塑肿瘤免疫微环境。联合抗PD-1疗法可显著抑制肿瘤转移并建立长效免疫记忆，为金属离子免疫治疗提供了新技术路径。

　　

在癌症治疗领域，利用金属离子破坏细胞稳态以诱导免疫原性细胞死亡（ICD）已成为新兴策略。然而，如何实现离子在肿瘤部位的高效蓄积且避免提前释放，一直是制约其临床转化的瓶颈。传统钙基纳米颗粒虽能提升胞内Ca²⁺浓度，但需依赖钙通道激活剂增强效果，易引发副作用；而高水溶性的钠盐纳米颗粒则因全身给药后快速溶解，难以在肿瘤部位有效富集。面对这一挑战，Yeungnam大学Jong Oh Kim团队在《Nature Communications》发表研究，提出了一种双元矿物纳米颗粒（BMNs）系统，通过协同递送Ca²⁺和Na⁺离子，激活抗肿瘤免疫循环。

研究的关键技术方法包括：基于微流控的层-层（LbL）自组装技术构建核壳结构BMNs，通过pH敏感性脂质层（DMM-DOPE）实现酸响应离子释放；利用电感耦合等离子体发射光谱（ICP-OES）、流式细胞术和共聚焦显微镜量化细胞及组织内离子浓度与免疫细胞动态；采用B16-OVA等多种小鼠肿瘤模型评估BMNs联合抗PD-1抗体的抑瘤效果与免疫记忆机制。

BMNs的微流控制备与表征

通过优化CaCl₂与NaOH浓度比例，在乙醇环境中利用CO₂扩散法形成CaCO₃/Na₂CO₃矿物核心，再经微流控Tesla混合器依次包覆DOPA与脂质层（含DOPC、胆固醇、DSPE-PEG₂₀₀₀及DMM-DOPE）。所得BMNs粒径为188纳米，在酸性条件下Ca²⁺和Na⁺释放速率显著提升，且能通过内吞作用进入细胞，增加内质网与线粒体的钙离子浓度。

BMNs促进肿瘤内离子蓄积与免疫微环境重编程

静脉注射后，BMNs在4T1肿瘤中的蓄积量较游离DiR染料提高12倍，使肿瘤组织Ca²⁺浓度提升2.3倍，Na⁺浓度增加50%。高剂量BMNs（Na⁺3.75 μg/mL, Ca²⁺150 μg/mL）处理4T1细胞后，可诱导钙网蛋白（CRT）膜暴露、ATP释放及HMGB1核外移，伴随线粒体膜电位下降与活性氧（ROS）生成。这些效应激活树突状细胞（DCs）吞噬与成熟，促进CD8⁺T细胞浸润并降低Treg细胞比例，上调干扰素-γ（IFN-γ）与颗粒酶B（Gzmb）表达。

BMNs联合免疫检查点抑制剂抑制转移

在4T1-luc2原位瘤模型中，BMNs与抗PD-1抗体联用使40%小鼠肿瘤完全消退，并显著降低肺转移灶荧光信号。机制上，联合疗法下调TGF-β1表达，逆转上皮-间质转化（EMT）标志物（如N-钙黏蛋白、波形蛋白），同时增强抗原特异性T细胞应答。存活小鼠在180天后再次接种肿瘤仍能快速清除，证实长效免疫记忆形成。

该研究通过纳米技术实现Ca²⁺/Na⁺离子的协同递送，突破了金属离子免疫治疗的递送屏障，为靶向离子稳态的癌症治疗策略提供了新范式。