基于界面传质调控的金纳米团簇原子精度配体工程及其生物成像应用

《Nature Communications》：Atomically precise ligand engineering of gold nanoparticles via interphase mass transfer

本研究针对金纳米团簇（Au NCs）表面配体工程中存在的结构破坏和分布不可控难题，开发了一种界面传质辅助的配体交换新方法。通过调控两相界面扩散动力学，实现了对硫醇配体交换过程的精确控制，显著抑制副反应，成功制备了结构完整、配体分布可调的双配体Au25NCs。实验表明，通过调控对氨基苯硫酚（p-ATP）的密度可定向调节Au NCs在小鼠体内的器官靶向性（从肝脾向肾脏转移），为原子精度纳米材料的生物应用提供了新策略。该研究发表于《Nature Communications》，为精准纳米医学设计提供了关键技术支撑。

　　

在生物医学成像领域，金纳米团簇（Au NCs）因其独特的近红外二区（NIR-II）荧光性能和原子级精确结构，被视为极具潜力的探针材料。然而，其生物行为高度依赖于表面配体的化学性质，如何在不破坏团簇结构的前提下实现配体的精准修饰，一直是制约其应用的瓶颈。传统配体交换方法因反应动力学过快易引发副反应，导致团簇结构蚀刻和配体分布不均，难以实现可控的功能化。这一挑战促使研究人员寻求新的技术路径，以平衡配体交换效率与结构完整性之间的矛盾。

为解决上述问题，新加坡国立大学与天津大学联合团队在《Nature Communications》上发表了题为"Atomically precise ligand engineering of gold nanoparticles via interphase mass transfer"的研究。该工作创新性地利用水-乙酸乙酯两相界面形成的传质屏障，调控游离配体的扩散速率，实现了金纳米团簇表面配体的原子精度工程。研究表明，该方法可将蚀刻副反应速率降低68倍，同时保持94%的高效配体交换率，成功制备出配体数量精确可控的Au₂₅(p-MBSA)_18-n(p-MBA)_n团簇（n=0~18）。更重要的是，通过调控两性离子配体p-ATP的密度，实现了活体内器官靶向性从肝脾向肾脏的定向转移，揭示了表面电荷分布对纳米材料生物命运的调控机制。

关键技术方法

研究核心采用界面传质辅助的配体交换技术：将Au₂₅(p-MBSA)₁₈NCs水溶液与含硫醇配体的有机相（如乙酸乙酯）混合，利用两相界面控制配体传质速率。通过调节溶剂极性、pH值（固定为7.0）及添加相转移催化剂（如TPAC）优化反应条件。采用紫外-可见光谱监测团簇浓度变化，电喷雾电离质谱（ESI-MS）分析配体组成，核磁共振（NMR）定量交换程度，并利用NIR-II荧光成像系统观测雌性BALB/c裸鼠体内分布，通过ICP-MS定量器官金含量。

界面传质策略的设计与优化

通过动力学分析发现，蚀刻反应对配体浓度依赖性强（反应级数1.8），而配体交换反应仅需较低浓度（反应级数0.3）。据此设计两相系统：Au NCs分布于水相，配体溶于有机相，利用界面扩散阻力维持低浓度配体供给。实验表明，乙酸乙酯-水体系使蚀刻速率降至1.61×10^?3mM/h，而配体交换仅下降5.5倍。pH值为7时，配体去质子化增强界面反应效率；添加含苯基的相转移催化剂TPAC可通过π-π堆积作用进一步促进反应。

配体交换的精确控制与普适性

在p-MBA: Au NCs=100:1条件下，两相系统保留94%母体团簇结构，而单相系统仅存34%。ESI-MS证实产物为Au₂₅(p-MBSA)_18-n(p-MBA)_n（n=0~3），其中完全交换物种占比20%。通过调节投料比可实现n=0~18的连续调控，且在低投料比时分布窄于单相系统。该方法适用于烷基硫醇（MPA、MHA）及含不同官能团（-NO₂、-OH、-NH₂）的配体，并可推广至Au₂₂(GSH)₁₈、Au₄₄(p-MBA)₂₆等其他团簇体系。

配体工程调控生物分布

通过调控p-ATP投料比（4:1~150:1）合成系列Au₂₅(p-MBSA)_18-n(p-ATP)_n团簇（n=3~9）。zeta电位证实表面电荷随p-ATP增加正向偏移。NIR-II成像显示：原始Au₂₅(p-MBSA)₁₈主要累积于肝脾；随着p-ATP比例升高，肾脏与膀胱荧光增强，6小时时高p-ATP组膀胱信号显著提升。离体器官成像与ICP-MS定量证实，p-ATP: Au NCs=150:1组尿液中金排泄量达20%ID（对照组为10%），而羟基修饰的团簇未呈现类似靶向转移。稳定性实验表明所有团簇在生理pH及离子强度下结构稳定，排除胶体稳定性对结果的干扰。

结论与展望

该研究发展的界面传质策略突破了原子精度配体工程的技术瓶颈，通过理性控制反应动力学实现了团簇表面化学的精准定制。首次在分子水平证实两性离子配体密度可程序化调控纳米材料体内分布路径，为设计肾清除型纳米探针提供了新范式。该方法兼具高普适性与可扩展性，不仅适用于多种金属团簇的配体功能化，更为研究配体-生物界面相互作用提供了原子级平台，推动纳米医学向精准调控方向迈进。