Cancer Discovery：肿瘤如何对p53靶向疗法产生耐药性？

　　

肿瘤抑制基因TP53是癌症中最常见的突变基因，其Y220C热点突变（占TP53突变肿瘤的1.8%）会形成一个可成药的空腔，导致p53蛋白变得不稳定。

Rezatapopt等小分子药物的研发旨在修复p53并重新激活其抑癌功能。早期研究显示Rezatapopt疗效显著，但与大多数靶向疗法一样，患者最终可能会产生耐药性。

近日，麻省总医院等机构的研究人员开展了一项新研究，发现了导致Rezatapopt治疗产生临床耐药性的突变机制。

研究人员分析了对该药物产生耐药性的患者样本，并通过临床前实验验证了潜在机制，为克服耐药性指明了方向。这项研究成果于1月8日发表在《Cancer Discovery》杂志上。

第一作者、麻省总医院的Ferran Fece de la Cruz博士表示：“我们的结果揭示了Rezatapopt治疗失败的分子机制，并首次提供临床证据表明TP53继发性突变可导致获得性耐药。”

为了深入了解耐药机制，研究人员对正在进行的PYNNACLE临床试验中两名患者的血液和肿瘤样本开展了分析。这项试验旨在评估Rezatapopt对携带Y220C突变的转移性实体瘤患者的疗效。

两名患者分别患有不同类型的实体瘤，初期对治疗产生应答，但最终都出现了耐药性。对肿瘤DNA的遗传分析显示，在治疗过程中两名患者都出现了多个新发TP53突变。

“值得注意的是，其中一名患者出现了近百个新发TP53变异，这种基因组多样化程度凸显了肿瘤面临强大的进化驱动力，以消除p53功能并逃避药物诱导的细胞死亡，” 作者在文中写道。

为了阐明这些新突变如何导致耐药性，研究人员在培养的癌细胞中同时表达了这些突变以及Y220C突变。他们发现，这些获得性突变主要分为两类：一类改变了p53的转录活性，进而损害其功能；另一类则可能改变了Y220C结合口袋，破坏了Rezatapopt的结合。

作者指出，前一类突变可能导致对该类别的所有药物产生普遍的耐药性，而后一类突变则可能更具药物特异性，可通过改进策略加以规避，如使用作用机制不同的新一代Y220C激活剂。

“这些结构信息具有转化意义。若某些耐药突变仅选择性破坏Rezatapopt结合而不影响突变蛋白稳定性，则替代化合物（特别是具有不同立体构型、结合亲和力更强或不可逆共价结合的化合物）仍可保持疗效，” 他们在文中写道。

研究人员表示，未来需要在更大规模的患者群体中开展研究，以确定这些耐药类型的发生率、时机和进化动态。这项研究为了解p53 Y220C激活剂的耐药性建立了分子框架，并为开发新一代药物以克服耐药性提供了依据。