综述：近期在理解结节性硬化症（TSC）相关淋巴管平滑肌瘤病的发病机制、诊断和治疗方法方面取得的进展

《Biochemical Pharmacology》：Recent advances in understanding the pathogenesis, diagnosis, and treatment of tuberous sclerosis complex (TSC)-associated Lymphangioleiomyomatosis

LAM为女性生育期罕见肺病，由TSC1/TSC2基因突变激活mTOR通路引发，表现为呼吸困难、气胸及胸腔积液，HRCT和生物标志物辅助诊断，mTOR抑制剂如西罗莫司是主要治疗手段，需结合个体化方案优化疗效并开发新型疗法。

　　

盖忠超|何玉娇|赵全健|杜新然|赵洁琼

陕西科技大学生物与药学科学院，中国西安710021

摘要

淋巴管平滑肌瘤病（LAM）是一种罕见的、缓慢进展的肺部疾病，主要影响育龄妇女。LAM分为两种亚型：结节性硬化症复合体（TSC）相关LAM（TSC-LAM）和散发型LAM。TSC1或TSC2基因的突变是这两种形式的根本原因。在过去十年中，LAM的研究和临床实践取得了显著进展，在疾病发病机制、生物标志物发现、靶向治疗和新治疗技术方面取得了突破。本文基于2015年至2024年发表在PubMed上的研究，回顾了LAM的病理生物学、诊断和治疗的进展。根据现有文献，雷帕霉素（mTOR）信号通路的激活是LAM的主要原因，而其他非mTOR依赖性通路（如鞘氨醇激酶1（SPHK1）/鞘氨醇-1-磷酸（S1P）和环氧化酶2（COX2）/前列腺素E2（PGE2）通路）也被认为在发病机制中起作用。文献表明，LAM可能起源于子宫和/或肺间充质细胞。先进的成像技术（如高分辨率胸部CT（HRCT）和新发现的LAM生物标志物有助于提高LAM的诊断准确性。mTOR抑制剂（如西罗莫司）仍然是主要的治疗方法，但治疗效果的差异凸显了个性化治疗的必要性。然而，仍需要更多研究来更好地了解LAM，开发更有效的诊断、预后和预测生物标志物，并优化现有的治疗方法，同时探索新的治疗途径。

引言

淋巴管平滑肌瘤病（LAM）是一种极其罕见的、缓慢进展的囊性肺部疾病，其特征是异常平滑肌细胞（LAM细胞）的增殖和弥漫性肺囊肿的形成[1]。LAM主要影响育龄妇女，最近的研究估计LAM的患病率为每百万妇女20.9至26.04例[2]。LAM分为两大类：结节性硬化症复合体（TSC）相关LAM（TSC-LAM），即发生在TSC患者中的LAM；以及散发型LAM，即发生在没有TSC的患者中的LAM。TSC-LAM在30-60%的TSC女性患者和最多10%的TSC男性患者中可以通过影像学检查发现，但由于男性患者症状较少出现，LAM被认为是一种女性为主的疾病[1],[3],[4]。TSC1和TSC2基因的突变会损害TSC蛋白复合物的正常功能，进而激活雷帕霉素（mTOR）信号通路，导致异常平滑肌样LAM细胞的生长。这些LAM细胞可以通过血液循环和淋巴系统侵入肺部和淋巴系统，最终改变肺部的正常功能[1],[5]。

近年来，在阐明LAM的病理生理学、诊断标准和治疗方法方面取得了重大进展，从而优化了预后和临床管理。本文讨论了目前对LAM发病机制、临床表现、诊断方法和最新治疗策略的理解。

LAM的发病机制

根据现有知识，TSC-LAM的发病机制主要涉及TSC1或TSC2基因的突变以及随后的mTOR信号通路的激活[6]。mTORC1的过度激活可以激活其下游效应物，如核糖体蛋白S6激酶1（S6K1）和真核翻译起始因子4E结合蛋白1（4E-BP1），以及其他底物，包括Unc-51样激酶1（ULK1）、转录因子EB（TFEB）和缺氧诱导因子-1α

LAM的临床表现

最近的临床研究描述了LAM的疾病表现和临床特征[1],[4]。LAM主要影响生育年龄的妇女，平均诊断年龄为35岁，尽管LAM可以发生在从青少年到八十多岁的各个年龄段。

呼吸系统症状是LAM的常见症状，其中最常见的症状包括呼吸困难、气胸和乳糜性胸腔积液[13]。肺CT扫描的特征性发现是

诊断方法

作为一种罕见疾病，LAM的症状常与其他常见临床表现重叠。LAM的常见呼吸系统症状包括自发性气胸、乳糜性胸腔积液和呼吸困难[45]。气胸和乳糜性胸腔积液通常是首发症状，并可能反复发作。在疾病过程中，超过一半的患者会出现气胸，而乳糜性胸腔积液在LAM患者中的发生率为7%至31%[46]。

LAM的治疗方法

目前尚无根治LAM和其他TSC相关疾病的方法。对发病机制的深入理解，特别是mTOR通路失调的作用，促进了靶向治疗的发展，这些治疗方法能够稳定疾病进展并改善生活质量（图6）。

未来展望

LAM的治疗需要多学科方法的综合应用，包括mTOR抑制剂、针对症状的干预措施以及密切监测。虽然雷帕霉素类药物是标准治疗手段，但个体间的差异仍给LAM和其他TSC相关疾病的治疗带来挑战。新型药物和个性化治疗的研究为改善治疗效果带来了希望。标准化临床前研究和更多的多中心、大规模队列临床试验

声明

• 伦理批准和参与同意

不适用。

出版同意

不适用。

CRediT作者贡献声明

盖忠超：撰写——初稿，研究设计，资金筹集，概念构思。何玉娇：撰写——初稿，方法学设计。赵全健：方法学设计。杜新然：数据分析。赵洁琼：概念构思，监督，审稿与编辑，资金筹集。

资助

本研究得到了国家自然科学基金（编号：32200974和82200420）和陕西省重点研发计划（编号：2025SF-YBXM-490）的支持。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

图形摘要和图6使用BioRender.com制作。