《Chemico-Biological Interactions》：A Historical Review of Select Diisocyanates: MDI and TDI Production, Usage, and Occupational Health Hazards
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二异氰酸酯（MDI/TDI）职业暴露健康风险演变及监管措施研究，涵盖1920s至2025年的毒理学、流行病学及标准制定，重点分析MDI与TDI致敏性及哮喘风险，揭示工业控制与法规升级使危害率自1950s持续下降，并探讨非异氰酸酯聚氨酯（NIPU）替代技术进展。
Kylie McCauley|Quincy Perry|Dennis Paustenbach
TRC公司，美国怀俄明州杰克逊市
摘要
二异氰酸酯是生产聚氨酯的中间体，聚氨酯是一种广泛应用于许多行业的泡沫和涂层材料。自20世纪初这两种最常用的二异氰酸酯（4,4’-甲基二苯基二异氰酸酯（MDI）和甲苯二异氰酸酯（TDI）被普及以来，关于它们对人体健康潜在危害的认识不断深入。这两种化合物在聚氨酯制造中已使用了数十年。新的研究表明，MDI的毒理学特性与TDI相似。本综述概述了有关职业环境中接触二异氰酸酯（包括MDI和TDI）所导致的健康危害的现有文献。它展示了不同时期通过实验室和流行病学研究发现的动物和人类健康影响，以及随着对这些物质致敏作用认识的提高，监管机构为保护工人健康所采取的措施。
引言
二异氰酸酯是一类自20世纪40年代以来用于生产聚氨酯产品的化学物质（美国化学理事会（ACC）2020年）。二异氰酸酯分为芳香族和脂肪族两种（美国化学理事会（ACC）2024a）。最常用的两种芳香族二异氰酸酯是甲苯二异氰酸酯（TDI）和4,4’-甲基二苯基二异氰酸酯（MDI）[也称为亚甲基双(苯基异氰酸酯）。
二异氰酸酯具有高度反应性，是公认的强效呼吸道致敏剂。MDI和TDI都与职业性哮喘的发生有关，其特征通常是气道高反应性、嗜酸性粒细胞炎症和IgE介导的过敏反应（Tiotiu等人，2020年）。随着对慢性健康影响的深入了解，人们对这些化学物质健康风险的认知从关注急性毒性转向了长期致敏性和潜在致癌性。急性吸入暴露可引起眼睛、鼻子、喉咙和皮肤的刺激，而长期暴露可能导致不可逆的肺功能障碍、职业性哮喘（OA）和过敏性肺炎（HP）（Karol和Dean，1986年）。虽然皮肤接触二异氰酸酯可能引起职业性接触性皮炎，但其对呼吸道致敏的作用仍不明确（Goossens等人，2002年；Pauluhn，2008年；美国化学理事会（ACC）2018年）。
Fuchs和Valade（1951年）首次报道了与二异氰酸酯暴露相关的哮喘病例（Karol和Dean，1986年；Tiotiu等人，2020年）。此后发表了数百项研究，描述了二异氰酸酯和聚氨酯工人暴露后出现的不良肺部效应。本综述总结了这些研究，并讨论了它们如何用于制定二异氰酸酯的职业暴露限值，例如美国国家职业安全与健康研究所（NIOSH）在1959年为TDI设定的0.1百万分之一（ppm）的阈值限值（Karol和Dean，1986年）。
本综述全面分析了自20世纪30年代以来关于接触二异氰酸酯（特别是MDI和TDI）所导致健康危害的科学共识。由于二异氰酸酯暴露的风险主要限于工作场所，因此本文旨在揭示职业环境中的暴露趋势和不良影响。本文简要概述了二异氰酸酯（尤其是MDI和TDI）的流行病学、毒理学和监管历史，包括聚氨酯行业中的新兴技术——非异氰酸酯聚氨酯（NIPUs），这些聚氨酯在生产过程中不使用异氰酸酯。本文旨在为负责保护使用二异氰酸酯行业工人的相关人员提供教学资源。
为了对甲基二苯基二异氰酸酯（MDI）和甲苯二异氰酸酯（TDI）的毒理学、流行病学和监管措施进行历史分析，进行了全面的非系统性文献回顾。搜索使用了PubMed和Google Scholar，结合了相关关键词和主题词。搜索字符串包括与这些化学物质本身（如MDI、TDI、甲基二苯基二异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯）、职业暴露概念（如最大允许浓度、阈值限值、允许暴露限值、时间加权平均值、上限限值、短期和长期暴露限值以及立即危及生命或健康的水平）以及监管机构或框架（如OSHA、NIOSH、ACGIH、HSE、DFG、MAK值、SCOEL、ECHA）相关的术语。
纳入标准侧重于识别与职业或环境暴露、健康影响或特定于MDI和TDI的监管决策相关的同行评审文章、监管文件和技术报告。优先考虑英文出版物或具有可靠英文翻译的文献。排除了与职业或监管无关的研究、缺乏实证依据的社论以及缺乏背景信息的重复报告。
为了确保来源的可信度和质量，我们优先考虑了政府或政府间机构发布的文献、毒理学和职业健康领域的同行评审期刊以及国际公认组织的监管指南。每份文件都根据其科学严谨性、透明度和与审查目标的相关性进行了评估。在发现来源之间存在不一致时，优先选择最新和基于共识的指南或综合荟萃分析。总共回顾和综合了150多个来源。
章节摘录
背景
自1849年以来，人们通过异氰酸酯和醇的反应合成了聚氨酯。1937年，Otto Bayer博士利用二异氰酸酯和聚酯二醇的反应首次合成了聚氨酯（Gama等人，2018年）。尽管这一科学突破促进了被称为聚合加成的新反应类型的发现，但该反应直到20世纪50年代才在工业中得到广泛应用（Gama等人，2018年）。
有两种具有商业价值的异氰酸酯异构体
1950-1959年
到20世纪50年代末，聚氨酯越来越多地应用于粘合剂、弹性体、硬质泡沫和柔性缓冲泡沫（Polyurethanes 2024）。早期的产品是由TDI和聚酯多元醇反应制成的。在美国，聚氨酯生产中使用的异构体混合物中2,4-TDI和2,6-TDI的比例为80:20，这比德国商业产品中使用的65:35异构体混合物更便宜（Kirk-Othmer，2006年）。1960-1969年
20世纪60年代，随着二异氰酸酯在聚氨酯生产中的使用增加，人们对MDI和TDI的毒理学认识不断加深。这一时期出现了更多关于男性严重肺部效应的报告。然而，几乎没有证据表明皮肤接触会导致严重后果，尽管建议避免皮肤接触TDI。正如《Patty的工业卫生与毒理学》第二版第二卷中所提到的：“直接的肺部刺激效应是…”
1970-1979年
20世纪70年代，MDI或TDI的监管指南没有显著变化。然而，这段时间发表了多项评估这两种二异氰酸酯毒性的研究。还进行了关于职业环境中暴露水平及其与不良呼吸系统效应发生关系的研究。此时，TDI生产设施的工人可能暴露在平均浓度为1 ppm（7 mg/m3）的空气中
1980-1989年
20世纪80年代，MDI仍然是聚氨酯泡沫生产中的关键中间体。它经常替代更易挥发的TDI用于生产硬质泡沫。硬质泡沫继续用于各种应用，但最常见的是作为绝缘材料。具体应用包括“……屋顶绝缘、冷藏、管道覆盖和活动房屋。它还广泛用于冰箱和冷冻柜的绝缘以及货运车辆的绝缘1990-1999年
从20世纪70年代到90年代，TDI和MDI在聚氨酯弹性体和涂料行业的使用没有显著变化。全球聚氨酯的产量中，美国占了29%（Bingham和Cohrssen，2012年）。NIOSH大约在1990年确定了测定工作场所TDI暴露的推荐分析方法。NIOSH分析方法2535使用涂层玻璃棉进行收集
2000年至今
OSHA、NIOSH、ACGIH和其他机构为二异氰酸酯设定了较低的职业暴露限值。MDI和TDI的当前暴露限值见下表6。如此低的暴露限值是由于这些物质通过皮肤或吸入接触具有强烈的致敏潜力。吸入暴露的最严重症状是一种称为过敏性肺炎（HP）的哮喘。HP可能导致肺部致命水肿
非异氰酸酯聚氨酯（NIPU）与聚氨酯行业的未来
异氰酸酯非常有用，因此完全消除或替代它们是不现实的（Pawlak等人，2024年）。尽管如此，仍有一些研究致力于使用非石油原料生产替代异氰酸酯的聚氨酯（NIPUs）。NIPUs与传统聚氨酯不同，它们是通过环碳酸酯和胺的反应制成的，不使用异氰酸酯中间体（Guan等人讨论
虽然几十年来人们已经充分认识到异氰酸酯的致敏作用，但本综述旨在汇总有助于描述MDI和TDI毒理学效应的相关人类和动物研究。这些发现与职业环境中暴露缓解措施的时间相关知识以及为降低工人暴露风险而设定的暴露水平一起呈现。跨人类数据积累
CRediT作者贡献声明
Quincy Perry：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、数据分析。Dennis Paustenbach：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、监督、资金筹集、概念构思。Kylie McCauley：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、监督、项目管理、方法论、数据分析、数据管理、概念构思未引用的参考文献
美国政府工业卫生学家会议；Peters和Murphy，1970年；Peters等人，1970年。关于写作过程中生成式AI和AI辅助技术的声明
在准备本作品时，作者使用了CHAT GPT 4.0来提高某些文本部分的清晰度和可读性。使用该工具/服务后，作者根据需要对内容进行了审查和编辑，并对出版物的内容负全责。利益冲突声明
所有作者均隶属于TRC的战略健康科学部门，该公司为政府机构、私营企业和非营利组织提供毒理学、工业卫生、流行病学和风险评估服务。Paustenbach博士曾作为专家证人参与过多起人身伤害案件，未来可能会被邀请作为异氰酸酯或聚氨酯诉讼的专家。致谢
作者感谢DFG委员会秘书处Gunnar Jahnke提供关于德国（MAK）和欧盟（EU SCOEL）制定的MDI和TDI暴露限值的资料，以补充国际法规的讨论。作者还要感谢Katelyn Brew在管理手稿中的所有参考文献方面提供的帮助。
