《Clinical Breast Cancer》：Breast Cancer Vaccines: A Review of Emerging Opportunities and Persistent Challenges
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乳腺癌疫苗通过激活免疫系统靶向肿瘤特异性抗原（如α-乳清蛋白、HER2、MUC1），分为预防性（针对BRCA1/2突变携带者）和 therapeutic（针对三阴性乳腺癌）两类，并探索mRNA技术、纳米颗粒递送等创新平台。然而，肿瘤异质性、免疫逃逸及生产可扩展性仍是临床应用的主要障碍，需结合免疫检查点抑制剂、抗体药物偶联物（ADC）及AI辅助的肿瘤微环境解析实现突破。
I. Jeya Sheela | A. Amala Jeya Ranchani | Aravindh Murali | H. Premkumar
印度泰米尔纳德邦马杜赖法蒂玛学院物理研究中心，邮编625018
摘要
乳腺癌是全球诊断出的最常见的恶性肿瘤，对健康造成了巨大负担，每年约有230万新病例和70万人因此死亡。乳腺癌疫苗通过利用免疫系统针对α-乳白蛋白、HER2和MUC1等肿瘤特异性抗原，为预防和治疗提供了创新途径。预防性疫苗旨在降低BRCA1/2突变携带者等高风险群体的风险，而治疗性疫苗（尤其是针对三阴性乳腺癌的疫苗）则能刺激T细胞反应以对抗侵袭性肿瘤。mRNA技术、纳米粒子递送和新抗原识别的进步提高了疫苗的精准度和有效性。然而，肿瘤异质性、免疫逃逸以及生产可扩展性等方面的挑战限制了其临床应用的成功。正在进行的一期和二期试验正在探索与检查点抑制剂和抗体药物偶联物的联合疗法以克服这些障碍。本综述探讨了乳腺癌疫苗的现状、机制及面临的挑战，强调了它们通过个性化、低侵入性策略改变肿瘤学的潜力。
引言
乳腺癌是全球最常见的癌症类型，也是女性癌症相关死亡的主要原因。根据GLOBOCAN 2020的数据，每年约有230万新病例，占所有癌症诊断的11.7%，超过了肺癌成为最常见的恶性肿瘤1, 2。尽管在筛查和治疗方面取得了显著进展，2020年全球仍有近70万人因此死亡，使乳腺癌成为癌症死亡的第五大原因1。由于社会经济地位、医疗基础设施、文化规范和生活方式等因素的差异，各地区的发病率和死亡率差异很大。澳大利亚和新西兰等高收入国家的发病率最高，超过每10万女性中有400例，这主要归因于广泛的筛查和与生活方式相关的风险因素2。相比之下，南亚和中亚的发病率较低，接近每10万女性中有100例，但这可能反映了诊断不足和医疗服务有限的情况2。在低收入和中等收入国家，由于晚期诊断和治疗选择有限，死亡率更高1, 3。例如，在孟加拉国和西孟加拉邦，许多患者处于疾病晚期（III期或IV期），大大降低了生存机会3。预计未来几十年全球乳腺癌负担将显著增加，主要受人口老龄化和生活方式变化的影响。例如，在韩国，由于人口老龄化和西方化习惯，乳腺癌发病率预计将上升4。中国也出现了乳腺癌发病率的显著上升，现在已成为中国女性中最常见的癌症类型和第二大癌症死因5。社会经济和环境因素越来越被认为是乳腺癌风险的因素。城市化、较高的区域社会经济地位和特定的居住特征与发病率增加有关，尽管这些关联并不总是与死亡率相关6。激素替代疗法（HRT）也会影响风险：单独使用雌激素的方案与较低的乳腺癌发病率和死亡率相关，而联合使用雌激素和孕激素的疗法则可能增加风险7。减轻全球负担的努力必须解决各地区在意识、诊断和治疗可及性方面的差异。在斐济等太平洋岛国，乳腺癌是女性的主要健康问题，但有限的医疗基础设施和公众意识阻碍了早期干预和有效治疗8。在一些资源有限的环境中，传统医学和补充医学也被用来改善患者的治疗效果和生活质量9。这篇题为《乳腺癌疫苗的未来》的综述全面分析了全球乳腺癌负担，强调了地区差异和社会经济因素，并重点介绍了mRNA和纳米粒子递送等先进疫苗平台，以及基于三阴性乳腺癌和新抗原的疗法。通过整合联合疗法（检查点抑制剂、CAR-T细胞）并解决可扩展性和免疫逃逸问题，该综述为个性化免疫治疗提供了独特的、具有前瞻性的视角，为未来实现公平有效的乳腺癌管理提供了指导。
这篇关于乳腺癌疫苗的综述的独特之处在于它及时地将全球流行病学与前瞻性的免疫治疗范式和社会经济驱动因素结合起来，这在专注于疫苗的文献中较少见。其新颖之处在于它采用了一个整体、注重公平的框架，将BRCA携带者的预防策略与三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗创新相结合，特别强调了免疫逃逸和资源有限环境下的可扩展性等未被充分关注的挑战——将疫苗视为不仅仅是辅助手段，而是实现全球健康公平的催化剂。主要优势包括：多学科范围和前瞻性见解，无缝整合了T细胞/树突状细胞动态、抗原靶点（α-乳白蛋白、HER2、MUC1）和平台（mRNA、纳米粒子、基于新抗原的疗法），创新地优先考虑了多模式协同作用（疫苗+检查点抑制剂/ADCs/CAR-T）和预测性生物标志物（AI驱动的肿瘤微环境解卷积），预计到2030年复发率可降低20-30%。这使其成为三期试验的蓝图，区别于其他孤立的综述。该综述具有临床相关性和可操作性建议：基于正在进行的试验（NCT04674306、mRNA-4157、STEMVAC），坦诚地指出了试验的局限性（三期试验的空白、招募障碍），同时提出了跨学科联盟和现成平台等优先行动方案，为研究人员、临床医生和政策制定者提供了实用指导。总体而言，该综述的强大之处在于其变革性愿景，将乳腺癌疫苗从实验性前景提升为公平、个性化的必要措施，以减少预计的全球负担。
部分摘录
预防策略和治疗创新的重要性
预防策略包括生活方式调整、风险评估和主动筛查，这些措施可以共同将高风险群体的发病率降低30-50%，并在治疗最有效时实现早期干预，同时通过减少对晚期昂贵治疗的需求带来显著的经济效益。生活方式调整需要通过每周进行适度的身体活动来保持健康体重
癌症疫苗及其在乳腺癌中的潜力简介
癌症疫苗是肿瘤学中的前沿方法，旨在激活免疫系统以特异性地识别和摧毁癌细胞。与传统预防传染病的疫苗不同，癌症疫苗可以是预防性的（预防病毒引起的癌症），也可以是治疗性的（通过刺激针对肿瘤特异性抗原的免疫反应来治疗现有癌症，包括仅存在于癌细胞上的新抗原）
预防性疫苗
针对BRCA1/BRCA2突变个体的预防性疫苗是当前研究的一个新兴领域，这些突变携带者的终身乳腺癌风险分别高达72%和69%。目前的预防策略主要集中在手术和药物干预上。双侧预防性乳房切除术可将风险降低89.5-100%，而预防性卵巢切除术通过抑制雌激素作用可将卵巢癌风险降低47-53%
作用机制
免疫系统对疫苗的效果至关重要，特别是T细胞和树突状细胞的作用，它们协调了长期保护所需的适应性免疫反应。T细胞在疫苗诱导的免疫中起着关键作用。接种疫苗后，抗原呈递细胞（尤其是树突状细胞）将疫苗来源的抗原呈现给幼稚T细胞，从而激活CD4+辅助T细胞（支持B细胞介导的抗体产生）和CD8+细胞毒性T细胞
关键免疫靶点（如α-乳白蛋白、HER2、MUC1）
α-乳白蛋白、HER2和MUC1等关键免疫靶点因其在肿瘤中的表达及其诱导强烈免疫反应的潜力而在乳腺癌免疫治疗中受到广泛关注。α-乳白蛋白是一种乳腺特异性分化抗原，通常在哺乳期间表达，但在某些乳腺癌中过度表达。其在正常组织中的表达有限，使其成为有吸引力的疫苗靶点，能够引发T细胞介导的免疫反应，同时风险较低
乳腺癌疫苗的当前进展
针对三阴性乳腺癌（TNBC）正在进行的一期和二期临床试验正在积极研究免疫疗法、靶向疗法和基于疫苗的策略，这得益于TNBC的侵袭性生物学特性和缺乏激素或HER2靶点。由于TNBC是最具免疫原性的乳腺癌亚型，具有较高的肿瘤浸润淋巴细胞和PD-L1表达，免疫疗法已成为焦点
未来方向和建议
随着mRNA技术和精准抗原靶向技术的成熟，乳腺癌疫苗的发展前景充满变革潜力。在预防性和治疗性基础之上，未来的工作必须优先解决肿瘤异质性、免疫逃逸和制造障碍，以实现不同亚型的广泛疗效，包括侵袭性的三阴性乳腺癌（TNBC）。到2030年，综合疫苗策略可能会
评估乳腺癌疫苗的临床试验的局限性
评估乳腺癌疫苗的临床试验——尤其是那些针对α-乳白蛋白、HER2和MUC1等抗原的试验——已显示出诱导免疫反应的潜力；然而，许多障碍阻碍了其向常规临床应用的转化。目前，大多数此类研究仍局限于一期/二期阶段，样本量较小且疗效指标不一，这反映了肿瘤疫苗开发中的固有障碍
结论
乳腺癌仍然是一个全球性的健康挑战，尤其是在资源有限的环境中，发病率和死亡率都在上升。乳腺癌疫苗的出现为预防和治疗提供了变革性方法，利用免疫系统针对α-乳白蛋白、HER2和MUC1等肿瘤特异性抗原。特别是针对三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗性疫苗，在引发强烈的T细胞反应方面显示出希望，而基于新抗原的疗法
CRediT作者贡献声明
I. Jeya Sheela：撰写——原始草稿，研究。
A. Amala Jeya Ranchani：撰写——原始草稿，研究。
Aravindh Murali：撰写——原始草稿。
H. Premkumar：撰写——原始草稿，概念构思。
