综述：肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）的管理：最新综述

《Clinical Lung Cancer》：Management of pulmonary large-cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC): an updated review

肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是罕见的侵袭性恶性肿瘤，占原发肺癌的3%。其治疗模式多基于回顾性非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）数据，手术（尤其是肺叶切除术）是可切除病例的首选，立体定向放疗适用于不可手术患者。辅助化疗推荐以SCLC方案（如依托泊苷-顺铂）为主，但早期病例需个体化决策。目前无辅助免疫疗法的证据支持，放疗、新辅助治疗和预防性颅脑放疗的作用仍不明确。晚期病例以化疗为主，靶向治疗适用于携带 actionable 基因突变的病例，免疫疗法尚在探索中。DLL3靶向治疗（如tarlatamab）因SCLC成功经验备受关注，分子分型（NSCLC-like/SCLC-like/类癌样）对临床决策可能有指导意义。

　　

安森·曼·洛克扬（Anson Man Lok Yeung）|詹姆斯·钟·汉乔（James Chung Hang Chow）

香港特别行政区伊丽莎白女王医院临床肿瘤科

摘要

肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是一种罕见且侵袭性强的恶性肿瘤，约占所有原发性肺癌的3%。由于其罕见性，LCNEC的治疗方案主要基于非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）的回顾性数据。本文综述了当前的证据，并讨论了新兴的治疗策略。对于身体状况允许且肿瘤可切除的患者，应优先考虑外科手术切除（尤其是肺叶切除术）；而对于无法手术的患者，则可选用立体定向体部放射治疗。大多数切除后的肿瘤建议进行辅助化疗，其中SCLC的化疗方案（如依托泊苷-顺铂）疗效更佳；然而，非常早期的肿瘤（IA期）需要个体化决策。目前尚无证据支持在LCNEC中使用辅助免疫治疗。辅助放疗、新辅助治疗以及预防性颅脑放疗的作用仍不明确。对于无法切除的局部晚期肿瘤，推荐采用依托泊苷-顺铂联合化疗，随后进行巩固治疗（如使用度伐鲁单抗），但最佳剂量分割和巩固治疗的持续时间仍有待研究。在转移性病例中，依托泊苷-顺铂化疗是一线治疗手段；如果肿瘤存在可靶向的基因组改变，也可考虑使用靶向治疗。免疫治疗的潜在益处正在研究中。尽管已有几种二线治疗方案的报道，但其疗效有限，而局部消融治疗在寡转移性LCNEC中显示出希望。其中，针对DLL3的疗法前景最为乐观，这得益于塔拉塔单抗（tarlatamab）在SCLC中的成功应用。本文还探讨了分子谱分析在预后评估和治疗决策中的重要作用。

引言

肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是一种罕见且侵袭性强的恶性肿瘤，约占所有原发性肺癌的3%。¹ 2021年世界卫生组织（WHO）的胸部肿瘤分类将神经内分泌肿瘤分为典型类癌（低级别）、非典型类癌（中级别）和高级别神经内分泌癌（NECs），后者包括LCNEC和小细胞肺癌（SCLC）。² 传统上，由于LCNEC和SCLC在临床病理特征上的相似性（如好发于男性、与吸烟史密切相关、具有侵袭性行为及预后较差），两者被认为密切相关。³ 但如今基于关键的免疫表型和分子特征，LCNEC已被认定为与SCLC不同的疾病。⁴

最近的多组学分析表明，肺LCNEC是一种异质性疾病，可进一步分为非小细胞肺癌（NSCLC）样、SCLC样和类癌样亚型。^2,5 然而，这种分类是否能在临床上带来实际益处仍存在争议。无论属于哪种分子亚型，LCNEC的预后仍然较差，晚期患者的 median survival 通常为7至12个月。⁵

由于LCNEC的罕见性，难以开展大规模的随机对照试验。因此，现有证据主要来自回顾性数据，治疗方案通常借鉴SCLC和NSCLC的经验。本文旨在综合目前关于LCNEC管理的证据，探讨新兴的治疗选择，并分析分子谱分析在优化患者预后方面的潜在作用。

部分内容

肺LCNEC的诊断

诊断肺LCNEC需要结合组织学、细胞学和免疫组化检查结果。确诊LCNEC需要从切除标本中获取足够的组织样本，以便排除其他组织类型（如低分化腺癌或鳞状细胞癌）。LCNEC的诊断标准包括神经内分泌细胞形态的特征（如神经内分泌结构、排列成束状或形成类器官结构等）。

肺LCNEC的分子特征

肺LCNEC在临床和生物学上具有高度异质性。近年来，多组学分析试图进一步完善其分子分类。下一代测序技术将LCNEC分为三类亚型：NSCLC样亚型（56%，携带KRAS、STK11和KEAP1突变）、SCLC样亚型（40%，伴有RB1和TP53突变或缺失）以及类癌样亚型（4%，以MEN1突变为特征）。⁷

可切除疾病的管理

对于可切除的患者，由肿瘤科医生、心胸外科医生、放射科医生和病理学家组成的多学科团队（MDT）进行全面评估至关重要。完全外科切除是根治性治疗的基石。回顾性数据显示，早期LCNEC患者接受外科切除后辅以辅助化疗的生存期优于同时接受化疗和放疗的患者（中位生存期分别为37个月和11个月；风险比HR为……）

无法切除的局部晚期疾病的管理

对于无法切除的局部晚期LCNEC患者，标准治疗方案是同时进行化疗和放疗（常用依托泊苷-顺铂）。RTOG 9410研究确立了这种联合治疗在局部晚期NSCLC中的疗效，该研究也纳入了LCNEC患者（占所有受试者的14%，n=79），但未明确说明该方案在LCNEC亚组中的具体效果。

一项针对5,797名局部晚期LCNEC患者的大型回顾性研究……

一线治疗

化疗

与辅助治疗类似，转移性LCNEC的一线化疗方案主要借鉴SCLC（通常为依托泊苷-顺铂）和NSCLC（基于铂类的双药方案，如培美曲塞、紫杉醇、吉西他滨或长春瑞滨）的治疗方案。多项前瞻性和回顾性研究对比了这两种方法的疗效，结果不一（见表2）。

靶向Delta样配体3（DLL3）的药物

Delta样配体3（DLL3）是一种抑制性Notch配体，也是转录因子achaete-scute complex-like 1（ASCL1）的下游靶点，在神经内分泌分化过程中起关键作用。最近，针对DLL3的疗法在SCLC中显示出良好效果。与NSCLC相比，SCLC和LCNEC中的DLL3表达水平更高¹¹³，其中高达74%的IV期LCNEC患者存在DLL3表达升高¹¹⁴。DLL3在SCLC样和……

讨论与未来展望

在解读LCNEC管理的相关证据时，必须注意诊断标准的变化。2015年的WHO分类将LCNEC与SCLC和类癌归为一类神经内分泌肿瘤，并改进了LCNEC的病理诊断标准，建议在活性最高的区域计数有丝分裂细胞，并以每2平方毫米内的细胞数量而非10个高倍视野的数量来报告。最新的2021年……

声明

本研究未获得任何资助。该研究未在其他地方以部分或完整形式发表。

资金来源

本研究未获得公共部门、商业机构或非营利组织的任何资助。

CRediT作者贡献声明

安森·曼·洛克扬（Anson Man Lok Yeung）：概念设计、方法学制定、数据分析、初稿撰写。詹姆斯·钟·汉乔（James Chung Hang Chow）：修订与编辑、监督工作。

未引用的参考文献

^{31,32,41,75,131}

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