怀孕期间高温环境与后代脑瘫的关系：一项基于加利福尼亚州人群的病例对照研究

《Environmental Research》：High ambient temperature during pregnancy and offspring cerebral palsy: A population-based case-control study in California

孕期早期暴露于高温或极端热环境与儿童脑瘫风险增加相关，累积暴露效应更显著，研究结果为气候变化下的神经发育疾病监测提供依据。

　　

卓浩然（Haoran Zhuo）|约书亚·L·沃伦（Joshua L. Warren）|吉赛尔·贝利亚（Giselle Bellia）|王品（Pin Wang）|陈凯（Kai Chen）|刘泽燕（Zeyan Liew）|托莫德·罗格内（Tormod Rogne）

耶鲁大学公共卫生学院环境健康科学系，康涅狄格州纽黑文市

摘要

背景

脑瘫（CP）是儿童时期最常见的神经运动障碍，环境因素可能在其中起重要作用。本研究旨在探讨产前暴露于高温环境是否与后代患脑瘫的风险相关。

方法

我们在加利福尼亚州进行了一项嵌套病例对照研究，纳入了来自全州发育障碍登记系统的脑瘫病例，并随机选取了20%无脑瘫出生的婴儿作为对照组（2005-2015年期间）。妊娠期间的每周平均温度是根据母亲出生时的居住地址的高分辨率（1公里）日平均温度计算得出的。我们采用逻辑回归框架中的分布滞后模型，来估计温度每升高5°C、超过当地温度分布第90百分位的极端高温，与妊娠0-31周及出生前最后七周内脑瘫风险之间的关联。此外，我们还进行了兄弟姐妹分析，以考虑未控制混杂因素的影响。

结果

研究共纳入5,938例脑瘫病例和1,092,313例对照组。结果显示，妊娠早期每周环境温度每升高5°C（比值比ORs：2%，95%可信区间：1%-5%）或极端高温（ORs：4-5%，95%可信区间：0%-13%）与脑瘫风险增加有关。如果这些暴露是随着时间累积发生的，关联更为显著（ORs：8%-18%）。兄弟姐妹分析中也显示出类似的趋势。

结论

妊娠早期暴露于高温环境与儿童脑瘫风险增加有关。我们的发现提示，在气候变化背景下，需要进一步监测儿童神经发育障碍的情况。

引言

随着环境温度的升高，这越来越被视为一个公共卫生问题，并且与孕妇及其发育中的胎儿的健康不良后果有关。¹妊娠是一个动态时期，伴随着许多严格调控的生理和心理变化，因此特别容易受到热应激的影响。²有证据表明，大多数儿童神经发育障碍起源于妊娠期，妊娠期被认为是大脑发育的关键窗口。³然而，关于妊娠期间热暴露对儿童神经发育的影响知之甚少。

脑瘫（CP）是一组永久性的非进行性运动和姿势障碍，临床表现出现在儿童期。⁴大多数脑瘫病例的病因可追溯到妊娠期，尽管导致脑损伤的具体原因仍不清楚。⁵越来越多的证据表明，环境因素（尤其是可能引发神经炎症或氧化应激的因素）与脑瘫的风险增加有关。^{6, 7, 8}妊娠期间的热暴露可能会改变母亲的生理和细胞反应，导致产前炎症、感染或胎盘功能不全，从而增加后代的脑瘫风险。^{9, 10, 11}此外，热应激已被证明会短期内诱发早产，而早产是脑瘫的一个重要风险因素。^{12, 13}

这项基于人群的加州研究旨在评估产前暴露于高温环境或极端高温是否与后代脑瘫有关。我们还探讨了妊娠期间相关易感窗口以及不同母亲社会人口统计特征之间的差异。最后，我们通过兄弟姐妹比较设计评估了未控制混杂因素的影响。

方法

该研究方案获得了耶鲁大学官方机构审查委员会（IRB编号2000028297）和加利福尼亚州人类受试者保护委员会（项目编号12-10-0861）的批准，并因不涉及人类受试者而免于知情同意的要求。研究报告遵循了加强和报告流行病学观察性研究（STROBE）指南。

结果

与非脑瘫对照组相比，病例组的母亲更可能年龄较大（>35岁），自认为是西班牙裔或拉丁裔、非裔美国人或黑人，受教育程度较低，且主要依靠政府保险支付产前护理费用。脑瘫患儿更可能是男性，出生时孕周较短（表1）。妊娠期间最低和最高的每周平均环境温度分别为-10.1°C和39.9°C。

讨论

在这项基于人群的加州脑瘫研究中，妊娠早期暴露于高温环境或极端高温与脑瘫风险增加有关。对于多周累积暴露的情况，以及某些暴露于极端高温的亚组，这种关联更为显著。在考虑未测量混杂因素的兄弟姐妹比较分析中也观察到了类似的趋势。

优势与局限性

我们的研究是规模最大的脑瘫相关人群研究之一。基于登记系统的关联设计消除了回忆偏差和自我选择偏差。此外，我们通过兄弟姐妹比较设计对混杂因素进行了严格的控制，包括家庭中的共同未测量混杂因素。

然而，也存在一些局限性。首先，母亲居住地址的环境温度可能无法反映个体层面的热暴露情况。

结论

我们的研究表明，妊娠早期暴露于高温环境可能在脑瘫的病因中起作用，这为气候变化背景下儿童神经发育障碍的未来疾病负担提供了重要见解。

数据共享

本研究的数据来源于加利福尼亚州公共卫生部和发育服务部。由于加州关于人类受试者协议和数据共享政策的限制，作者无权共享这些数据。感兴趣的研究人员可以向加利福尼亚州卫生与人类服务局人类受试者保护委员会提交申请。所有统计分析的代码可应要求提供。

利益冲突声明

作者声明与本研究无关的任何利益冲突。

作者贡献声明

吉赛尔·贝利亚（Giselle Bellia）：撰写 – 审稿与编辑、数据分析。王品（Pin Wang）：撰写 – 审稿与编辑、方法学、数据分析。卓浩然（Haoran Zhuo）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、方法学、研究设计、概念构建。约书亚·L·沃伦（Joshua L. Warren）：撰写 – 审稿与编辑、验证、方法学。刘泽燕（Zeyan Liew）：撰写 – 审稿与编辑、资金获取、数据管理、概念构建。托莫德·罗格内（Tormod Rogne）：撰写 – 审稿与编辑。

伦理批准

该研究方案获得了耶鲁大学官方机构审查委员会（IRB编号2000028297）和加利福尼亚州人类受试者保护委员会（项目编号12-10-0861）的批准。

资金支持

本研究得到了国家环境卫生科学研究所（NIEHS）（项目编号21ES035485）和耶鲁大学（Yale Planetary Solutions）的支持。

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本研究的财务利益或个人关系。