《European Journal of Cancer》：Comprehensive review of pregnancy associated breast cancer: clinical features, molecular characteristics and novel therapies
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妊娠相关乳腺癌（PABC）的发生率、临床特征及分子机制研究。PABC多表现为三阴性亚型，侵袭性强，与妊娠期乳腺微环境重塑及免疫变化相关，需平衡胎儿安全与治疗效果。
亚历山德拉·斯帕塔（Alessandra Spata）|乔安娜·M·里贝罗（Joana M. Ribeiro）|保罗·维涅里（Paolo Vigneri）|阿尔贝托·赞贝利（Alberto Zambelli）|让·泽贡迪（Jean Zeghondy）|查伊玛·布斯里赫（Chayma Bousrih）|托马斯·格林达（Thomas Grinda）|亚历山德罗·维亚索内（Alessandro Viansone）|亚历山大·J·维万蒂（Alexandre J. Vivanti）|米凯尔·格林伯格（Micha?l Grynberg）|布鲁诺·阿丘蒂·杜索（Bruno Achutti Duso）|法布里斯·安德烈（Fabrice André）|芭芭拉·皮斯蒂利（Barbara Pistilli）|埃利·拉西（Elie Rassy）
意大利墨西拿大学医学肿瘤学系“G. Barresi”人类病理学部，医学肿瘤学专业
摘要
妊娠相关乳腺癌（PABC）包括妊娠期间及产后第一年内发生的妊娠相关乳腺癌（PrBC），以及产后5至10年内发生的产后乳腺癌（PPBC）。随着生育年龄的推迟，这一疾病正成为日益严重的肿瘤学挑战。PABC的发生率约为每3000例妊娠中1例，占所有乳腺癌病例的0.2%至3.8%。该类型乳腺癌通常具有侵袭性强的临床生物学特征，如 triple-negative 亚型的高发率、淋巴结受累程度更高，且相比同龄非妊娠女性患者更常处于晚期。妊娠、哺乳及产后乳腺组织的复杂微环境会经历由激素驱动的广泛重塑，这种重塑过程初期为癌变提供了有利条件，但长期来看又具有保护作用。目前尚不完全清楚其背后的分子机制，仍是研究的重点领域。分子分析显示，PABC患者的增殖信号通路活跃、代谢重编程明显，炎症反应促进肿瘤发展，同时DNA损伤修复机制受损。尽管PABC在基因组结构上与非妊娠相关乳腺癌相似，但存在独特的基因表达模式，这些差异可能解释了其侵袭性。本文综述了整个生殖周期中乳腺发生的生理变化及其与PABC发病的关系，分析了区分PABC与传统乳腺癌的分子特征和临床病理学特点，并探讨了胎儿安全方面的治疗挑战，同时评估了新型治疗药物在妊娠和哺乳期的安全性。
引言
癌症传统上被认为与衰老相关，但近年数据显示年轻人群中癌症发病率呈上升趋势，这类癌症常被称为“早发性癌症”[1]。50岁以下女性的癌症发病率已超过同年龄段男性，且这一性别差异在过去几十年里显著扩大。2021年，年轻女性的癌症发病率为每10万人141.1例，比年轻男性（77.4例/10万人）高出82%。过去30年间，首次生育年龄持续推迟，欧洲女性首次生育的中位年龄上升至31.6岁[范围28-33.2岁][3]，增幅达五倍[4]。这种人口结构变化引发了人们对生育能力和妊娠期间乳腺癌发病率增加的担忧[4]。2001至2013年间，美国775,709例妊娠中发现了846例妊娠相关癌症（PAC），发病率为每10万妊娠109例，其中30-34岁年龄段占最高（30%），其次是25-29岁年龄段（24%）。虽然29%的病例在妊娠期间被诊断，但大多数（71%）发生在产后第一年内[5]。瑞典1973至2017年的数据也显示PAC发病率上升，妊娠期间诊断出1,274例，产后第一年内诊断出3,355例。尽管30-34岁年龄段病例数最多，但40-44岁年龄段的PAC发病率最高，并随母亲年龄增长而上升。1963至2002年间，妊娠或产后第一年内诊断出的病例数从每10万分娩16.0例增至37.4例[6]。PAC导致的孕产妇死亡风险增加了42倍，达到每10万人372例，远高于全球所有女性癌症的年龄标准化死亡率84.2例/10万人[7]。
全球范围内，50岁以下女性乳腺癌（BC）的发病率呈上升趋势，占所有乳腺癌病例的约19.9%，占癌症相关死亡的12.8%[8]。2018年，绝经前乳腺癌的年龄标准化发病率为每10万女性19.7例，年龄标准化死亡率为4.1例/10万女性[9]。妊娠期间乳腺癌是最常见的恶性肿瘤之一，多项研究显示妊娠相关乳腺癌（PABC）的发病率不断升高，包括妊娠期间及产后第一年内发生的妊娠相关乳腺癌（PrBC），以及产后5至10年内发生的产后乳腺癌（PPBC）[10]-[15]。20-44岁女性中，PABC占所有乳腺癌病例的0.7%-14.5%[16]-[17]。妊娠期间乳腺癌的全球发病率为每10万妊娠19.2例，过去五十年间显著上升[18]。尽管取得了进展，年轻女性乳腺癌的许多方面仍在研究中，带来了独特的医疗挑战。
方法
通过PubMed、MEDLINE和EMBASE数据库检索了关于PABC的英文及非英文研究文献，检索时间截至2025年6月。此次文献检索旨在全面了解PABC的相关信息。检索词包括：((“乳腺肿瘤”[Mesh] AND (“妊娠”[Mesh] OR “产后期”[Mesh])) OR “妊娠相关乳腺癌” OR “妊娠期间乳腺癌” OR “产后乳腺癌”)
流行病学与术语
妊娠期间发生的乳腺癌占所有乳腺癌病例的0.2%至3.8%。在30岁以下女性中占比20%，35岁以下女性中占比15%，40岁以下女性中占比10%[18]-[21]。这一趋势表明，妊娠相关乳腺癌（PrBC）正迅速成为年轻女性中的公共卫生问题，其发病率从每1万妊娠1例上升至3例[13]-[23]。妊娠相关乳腺癌占所有妊娠相关癌症（PAC）的24.6%
乳腺解剖结构
乳腺是一个由15-20个叶和小叶组成的器官，每个小叶包含10至100个乳腺泡，主要负责合成和分泌酪蛋白及脂质，为新生儿提供营养[29]。每个乳腺泡分支包含两个部分：产生乳汁的乳腺泡细胞和负责形成乳管将乳汁输送至乳头的导管细胞，此外还有前体细胞。乳腺泡周围环绕着基底膜
妊娠期间乳腺癌的发病机制
妊娠似乎对乳腺癌风险产生复杂的双相影响：初期风险短暂增加，随后长期具有保护作用。产后立即期PABC的风险增加，随后出现长期保护效应[70]-[71]。文献回顾指出，PABC研究中的一个关键问题是不同研究中使用的定义时间范围不一致，导致生物学数据的异质性
结论
随着生育年龄的推迟，妊娠相关乳腺癌（PABC）这一复杂的肿瘤学问题日益普遍。该疾病的病理生物学特征源于妊娠引起的乳腺重塑、母体免疫功能改变以及肿瘤本身的侵袭性。其表现包括增殖途径失调、细胞代谢异常和促炎反应
资金支持
本研究未获得任何公共部门、商业机构或非营利组织的资助。
未引用参考文献
[132], [133], [134], [135], [136]
作者贡献声明
查伊玛·布斯里赫（Chayma Bousrih）：撰写与编辑。托马斯·格林达（Thomas Grinda）：撰写与编辑。阿尔贝托·赞贝利（Alberto Zambelli）：撰写与编辑。让·泽贡迪（Jean Zeghondy）：撰写与编辑。乔安娜·M·里贝罗（Joana M. Ribeiro）：撰写与编辑。保罗·维涅里（Paolo Vigneri）：撰写与编辑。亚历山德拉·斯帕塔（Alessandra Spata）：撰写与编辑、初稿撰写、数据可视化、概念构思。埃利·拉西（Elie Rassy）：撰写与编辑、初稿撰写、监督、资源协调、概念构思。利益冲突声明
作者声明以下可能构成利益冲突的财务关系/个人利益：
•ER：研究支持（机构）：Gilead、MSD、Menarini；顾问费：Eli Lilly、Seagen、Novartis、Astrazeneca、Daiichi Sankyo、MSD、Menarini、Roche；差旅、住宿、费用：Pfizer、Roche、Eli Lilly、Gilead、Novartis、Menarini、MSD、Mundipharma；咨询：Astrazeneca、Novartis、MSD；董事会成员：Gilead
•AV：来自Lilly的顾问费
