来自大花桔梗（Platycodon grandiflorus）的三萜皂苷具有类似抗抑郁的作用，并在慢性应激模型中与BDNF介导的神经可塑性信号传导相关

《Journal of Ethnopharmacology》：Triterpenoid saponins from Platycodon grandiflorus exhibit antidepressant-like effects and are associated with BDNF-mediated neuroplasticity signaling in a chronic stress model

PR及其皂苷成分PD、PD2通过激活BDNF相关信号通路改善慢性应激小鼠抑郁样行为，促进神经可塑性标志物表达。

　　

尹秀贞（Soojung Yoon）| 春恩浩（Eunho Chun）| 伊克巴尔·哈米德（Hamid Iqbal）| 金善熙（Seon Hee Kim）| 金顺攸（Sun Yeou Kim）| 金米林（Mirim Jin）

韩国仁川加川大学（Gachon University）健康科学与技术系（Department of Health Sciences and Technology, GAIHST），邮编21999

摘要

民族药理学意义

Platycodon grandiflorus（Jacq.）A. DC.（桔梗科）的根，被称为Platycodi Radix (PR)，长期以来被用作治疗呼吸系统疾病和缓解胸闷症状的传统药物。胸闷症状与气滞和情绪失衡有关，类似抑郁状态。然而，这种民族药理效应的分子机制以及神经可塑性信号传导机制尚未阐明。

研究目的

本研究旨在探讨PR及其三萜皂苷（platycodin D (PD) 和 platycodin D2 (PD2)）的抗抑郁活性及其潜在的分子机制。

材料与方法

在慢性应激（CRS）小鼠模型中，通过开放场地测试（open field tests）和强迫游泳测试（forced swimming tests）等行为评估方法来评价抗抑郁效果。利用海马微阵列（hippocampal microarray）和通路富集分析（pathway enrichment analysis），以及化合物组合导向的天然产物数据库统一术语（COCONT）来探索信号通路和活性成分。同时，在N2a细胞和海马组织中研究了脑源性神经营养因子（BDNF）的表达和分泌的分子机制。通过神经突起生长测定（neurite outgrowth assays）、定量PCR（quantitative PCR）、免疫印迹（immunoblotting）和免疫荧光分析（immunofluorescence analysis）来检测BDNF相关信号通路的激活情况。

结果

PR提取物（PRE）、PD和PD2显著改善了CRS引起的抑郁样行为缺陷，并恢复了海马神经可塑性标志物（包括BDNF、神经丝轻链蛋白和PSD95）的表达。这些效应伴随着ERK/cAMP反应元件结合蛋白（CREB）和雷帕霉素机械靶点（mTOR）信号通路的激活。这些化合物促进了神经突起的生长，并引发了α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体（AMPARs）依赖性的Ca²⁺介导的BDNF分泌，而不会增加细胞内BDNF水平。综上所述，PD和PD2可能是PR中的神经活性成分，其抗抑郁效应与BDNF相关神经可塑性信号的激活有关。

结论

PR及其三萜皂苷PD和PD2可能缓解由压力引起的抑郁症状，并调节以BDNF为中心的神经可塑性信号传导，表明它们作为治疗抑郁障碍的植物药候选物的潜力。

引言

抑郁症是一种广泛存在且复杂的心理健康障碍，表现为持续的悲伤、动力下降和认知功能减退。它常伴随各种躯体和心身症状，并与自杀风险增加有关（GBD 2021 Diseases and Injuries Collaborators, 2024）。尽管其发病机制尚未完全阐明，但慢性压力及相关生物因素已知会损害大脑的可塑性，包括神经发生减少、树突复杂性降低和突触密度下降，从而促进抑郁障碍的发展（Yoon et al., 2023, Kang et al., 2012）。 在传统东亚医学中，抑郁综合征长期以来被归类为“气郁”（qi stagnation）和“鬱病”（ul-byeong），表现为情绪抑制、胸闷、奖赏处理能力受损以及类似抑郁障碍的身体症状（Yeung et al., 2014）。Platycodon grandiflorus（Jacq.）A. DC.（桔梗科）的干燥根——Platycodi Radix (PR)，传统上不仅用于治疗呼吸系统疾病（如祛痰、促进排痰和缓解胸闷），还用于缓解“胸鬱”（chest oppression），这一症状在东亚医学中与气滞和情绪失衡相关。经典医学文献（如《东医宝鉴》Donguibogam）的民族药理学分析进一步证实PR是治疗“鬱病”的常用成分，表明其历史上的治疗作用与现代抑郁症状相符（Lee et al., 2010）。除了其已知的呼吸系统应用外，PR还是传统处方中的主要成分，用于治疗情绪障碍，例如《东医宝鉴》中描述的So-ochim-tang-gamibang（SOCG），该处方在临床前研究中显示出抗抑郁效果（Choi et al., 2017, Jin et al., 2020）。与这一传统用途一致，越来越多的证据表明Platycodon grandiflorus可能具有神经调节作用。据报道，该植物的干燥叶片（Platycodin Folium）在小鼠中具有抗抑郁效果（Wang et al., 2019），而PR提取物可增强小鼠海马区的突触生成并改善认知表现（Kim et al., 2017）。这些发现表明，PR可能通过现代神经生物学机制，实现促进气血循环和缓解情绪失衡的传统功效，从而对抑郁障碍具有治疗意义。 PR含有多种生物活性化合物，包括黄酮类、酚酸、多炔类、多糖和三萜皂苷（如platycodin D (PD) 和 platycodin D2 (PD2)（Xie et al., 2023, Cho et al., 2023a）。然而，PR在传统医学中用于治疗情绪障碍的分子机制及其对抑郁相关神经可塑性的潜在影响仍不清楚。 脑源性神经营养因子（BDNF）在海马区大量表达，在神经可塑性的多个阶段中起关键作用，包括神经元分化、神经发生和树突分支。BDNF的分泌由细胞内Ca²⁺升高触发，这一过程由BDNF/tropomyosin受体激酶B（TrkB）信号通路（Arevalo and Deogracias, 2023）或α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体（AMPARs）（Jourdi et al., 2009）的激活调节。释放后，BDNF与TrkB受体结合，触发下游信号级联反应，如磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt和雷帕霉素机械靶点（mTOR），最终促进突触结构蛋白（如突触后密度蛋白95（PSD95）的合成（Duman and Monteggia, 2006）。同时，BDNF–TrkB的相互作用激活ERK，使CREB磷酸化，从而增强BDNF的转录并促进突触功能和可塑性（Esvald et al., 2020, Minichiello, 2009）。鉴于这些核心作用，增强BDNF介导的突触可塑性已成为治疗抑郁障碍的潜在方法。 通过结合生物信息学方法和细胞及动物模型，我们发现PR及其皂苷PD和PD2在慢性应激引起的抑郁小鼠中具有抗抑郁效果，并在多个层面上调节BDNF信号传导，从而凸显了它们作为抑郁障碍植物疗法的潜力。

材料与试剂

材料与试剂

Platycodin D (PD)（CFN98134，批次CFS202102）购自ChemFaces（中国武汉）。Platycodin D2 (PD2)（BP1112，批次PRF20121742）和Deapi-platycodin D (DPD)（BP0486，批次PRF9120742）购自Biopurify（中国成都）。Platcoside G1 (PG1)（TBW00372，批次TFS20210619）购自ChemNorm Biotech（中国武汉）。所有化合物的纯度均通过HPLC分析确认超过98%。盐酸阿米替林（Amitriptyline hydrochloride，A8404）购自默克公司（Merck，达姆施塔特）。

PRE缓解压力引起的抑郁样症状

在CRS小鼠模型中，持续的压力显著降低了动物的活动能力，并增加了OFT和FST测试中的不动时间（Woo et al., 2018, Kim and Han, 2006）。然而，每日给予100、200和300 mg/kg的PRE以及抗抑郁药阿米替林（AMI，10 mg/kg）可逆转这些行为缺陷。值得注意的是，200 mg/kg的PRE显著增加了OFT中的总行走距离，增幅约为50%，接近未受影响小鼠的水平。

讨论

本研究证明，口服给予的PRE以及PD和PD2具有抗抑郁效果，并能增强慢性应激抑郁小鼠大脑中BDNF信号相关的生物标志物活性。由于BDNF调节神经元回路、突触重塑（如轴突完整性）和长期增强效应（Toader et al., 2025, Wang et al., 2022），其活性在多个层面上受到严格调控（Arevalo and Deogracias, 2023）。

结论

我们的结果表明，PRE及其三萜皂苷PD和PD2可能通过BDNF为中心的神经可塑性信号传导机制缓解抑郁样症状。这些化合物激活了ERK/CREB信号通路，增加了BDNF的表达，并刺激了Akt/mTOR通路，从而促进了PSD95和NFL等突触和细胞骨架蛋白的合成。此外，PD和PD2诱导了Ca²⁺依赖性的、AMPAR介导的BDNF分泌，这可能构成一个正反馈循环。

CRediT作者贡献声明

春恩浩（Eunho Chun）：方法学设计、实验实施、数据分析。 伊克巴尔·哈米德（Hamid Iqbal）：写作、审稿与编辑。 尹秀贞（Soojung Yoon）：写作、审稿与编辑、初稿撰写、方法学设计、实验实施、数据分析、概念构思。 金米林（Mirim Jin）：写作、审稿与编辑、初稿撰写、项目监督、资金获取、概念构思。 金顺攸（Sun Yeou Kim）：写作、审稿与编辑。

利益冲突声明

作者声明无利益冲突。

数据获取

本研究的数据可向通讯作者索取。

资金来源

本研究得到了加川大学（Gachon University）的研究资助（项目编号：GCU-202106280001）、韩国科学技术部（Ministry of Science and ICT）支持的Bio-Synergy研究项目（项目编号：NRF-2018M3A9C4076473）以及韩国中小企业和创业部（MSS）资助的技术创新研发计划（项目编号：S3199365）的支持。