《Bone Research》：TGF-β/BMP signaling in skeletal biology: molecular mechanisms, regulatory networks, and therapeutic implications in development, regeneration, and disease
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本综述系统阐述了TGF-β/BMP信号通路在骨骼发育、稳态维持及疾病发生中的核心作用。文章深入解析了其通过Smad依赖和非依赖（如p38 MAPK）途径调控成骨分化的分子机制，并揭示了其与Wnt/β-catenin、PTH/PTHrP、FGF等关键通路的广泛交互对话（crosstalk）。作者强调，该通路的失调与颅缝早闭（craniosynostosis）、进行性肌肉骨化症（FOP）、骨质疏松（osteoporosis）及骨关节炎（OA）等多种骨骼疾病密切相关，为开发靶向治疗策略提供了新的视角和机遇。
骨骼不仅构成人体的支架，更是一个动态的、高度活跃的器官，其发育、稳态和修复受到多种信号通路的精密调控。其中，转化生长因子-β（TGF-β）和骨形态发生蛋白（BMP）信号通路扮演着不可或缺的角色。它们通过复杂的分子网络，协调着成骨作用、软骨形成和骨重塑过程。
TGF-β信号通路在骨骼系统中的分子组成与功能角色
经典的TGF-β信号传导始于配体（TGF-β1/2/3）与细胞表面的II型受体（Tgfbr2）和I型受体（主要是ALK5/Tgfbr1）结合，形成异源复合物。这导致I型受体被磷酸化，进而激活受体调控的Smad蛋白（R-Smads, Smad2/3）。活化的Smad2/3与共同的Smad4形成复合物，转运入核，与Runx2、Sox9等关键转录因子协作，调控成骨相关基因的表达。
除了Smad依赖途径，非经典通路如p38 MAPK、JNK、ERK和TAK1也至关重要。例如，TGF-β1通过JNK激活诱导人成骨样MG63细胞的成熟和矿化。TAK1信号模块作为p38 MAPK的上游激活剂，刺激I型胶原合成，并与Smad2/3直接相互作用放大Smad信号。
TGF-β信号与骨骼系统内其他通路存在广泛交互对话。例如，在Gli1+间充质细胞中，Tgfbr2的缺失会导致β-catenin水平显著降低和SOST（硬化蛋白）表达急剧增加，表明TGF-β信号对维持Wnt/β-catenin活性至关重要。TGF-β还通过磷酸化PTH1R引发其共内化，导致TGF-β和PTH信号通路相互衰减，这一反馈机制有助于防止过度骨吸收。
BMP信号通路在骨骼系统中的组成部分
BMPs通过结合II型受体（如BMPRII, ActRIIA/B）和I型受体（ALKs，如ALK2/ACVR1, ALK3/Bmpr1a, ALK6/Bmpr1b）的异源四聚体复合物启动信号。I型受体随后磷酸化Smad1/5/8（R-Smads），后者与Smad4结合后入核调控转录。
BMP配体功能多样且具情境依赖性。BMP2是成骨作用的强效诱导剂，而BMP3则作为负调节因子，通过Acvr2b减弱BMP信号。ACVR1（ALK2）的功能获得性突变（如R206H）是导致FOP的主要原因，该突变导致BMP信号组成性激活和对激活素（activin）的异常反应，引发进行性异位骨化。
骨骼发育和稳态中的TGF-β/BMP信号交互对话
在成骨生物学中，BMP和Wnt/β-catenin信号的功能协同至关重要。β-catenin是细胞对BMP2反应所必需的，Axin2作为分子桥梁连接Wnt/β-catenin和BMP信号。BMP信号还与mTOR通路相交织，增强的ALK2信号与软骨细胞中S6激酶磷酸化和mTORC1激活相关。
BMP与FGF信号的协同作用对骨形成和修复至关重要。FGF2和BMP2联合处理通过增加骨钙素、I型胶原、Runx2、Osterix和骨桥蛋白等成骨标志物的表达来增强成骨能力。在受体水平，FGFR3促进Bmpr1a降解，这是FGFR3相关骨骼发育不良的关键机制。
此外，BMP信号与Notch、Hedgehog（Hh）、IGF以及自噬等通路也存在复杂互动。例如，BMP9诱导Hes1 mRNA水平的周期性振荡，而Shh通过转录因子Gli2直接刺激BMP2启动子活性。自噬是BMP诱导成骨分化所必需的过程，自噬相关基因（如Atg7）的抑制会阻断BMP2的效应。
TGF-β和BMP信号在软骨发育和稳态中的作用
在软骨发育过程中，BMPs在生长板、干骺端、骨骺和关节软骨中呈现时空特异性表达，协调软骨细胞成熟和软骨内成骨。TGF-β信号则通过Smad2/3和p38 MAPK等途径抑制软骨细胞终末肥大，稳定软骨表型。印度刺猬因子（Ihh）/PTHrP反馈环是调节生长板发育的核心轴，BMP信号和TGF-β信号均与该轴存在精细互动，共同确保骨骼形态发生的时空精确性。
骨骼发育不良及相关疾病中的TGF-β/BMP信号
TGF-β/BMP信号通路的失调与多种骨骼疾病相关。例如，ACVR1突变导致FOP，BMPR1B或GDF5突变引起短指（趾）症A2型（BDA2），TGF-β1激活突变导致进行性骨干发育不良（Camurati-Engelmann disease）。在骨质疏松中，TGF-β信号过度活跃，其抑制可增加骨量和强度。在骨关节炎中，BMP2和Grem1等因子表达上调，与软骨降解密切相关；而TGF-β信号在软骨下骨中的异常活化是驱动疾病进展的关键因素。
骨再生中的TGF-β/BMP信号
BMPs是目前已知最有效的骨诱导因子之一。重组人BMP-2（rhBMP-2）和BMP-7（OP-1）已获FDA批准用于治疗长骨骨折和脊柱融合。新兴的策略致力于开发智能生物材料以实现生长因子的时空控释，以及利用基因编辑技术（如CRISPR）激活内源性BMP表达。靶向递送系统（如外泌体封装）和组合疗法（如联合RANKL抑制）有望进一步提高再生疗效并减少副作用。
总之，TGF-β/BMP信号通路是骨骼生物学中的核心调节器。对其分子机制、调控网络和病理作用的深入理解，不仅拓宽了我们对骨骼生理和疾病的认识，也为开发治疗骨骼疾病的新型靶向疗法奠定了坚实的基础。未来的研究将更侧重于利用单细胞多组学、先进成像技术和人工智能模型，在生理和病理条件下解析信号通路的动态变化，最终实现精准骨骼再生医学的愿景。
