单细胞分析揭示了早发性阿尔茨海默氏症大脑区域的基因破坏

　　

由uthehealth Houston的研究人员领导的一项新研究调查了单细胞水平的基因表达和调控，以揭示散发性早发性阿尔茨海默病患者三个大脑区域的基因功能中断。

研究结果发表在《科学进展》杂志上。

只有5%到10%的阿尔茨海默病患者年龄在65岁以下。在这些患者中，10%的人有与阿尔茨海默病相关的?；APP、?；PSEN1和?； psen2基因突变。另外90%的病例被归类为散发性早发性阿尔茨海默病，这是一种罕见的侵袭性疾病，发病年龄在65岁之前。早发性阿尔茨海默氏症的遗传联系在很大程度上是未知的，这代表了一个重要但研究不足的人群。

“我们把这项研究的重点放在那些散发性早发性阿尔茨海默病患者身上，因为我们对它知之甚少，”UTHealth休斯顿大学麦克威廉姆斯生物医学信息学院教授兼精确健康系主任Zhongming Zhao博士说。“以前的研究通常只关注晚发性阿尔茨海默病大脑一个区域的细胞；我们正在使用一种新的单细胞技术来绘制大脑三个区域的基因图谱。这是第一次，我们对这些分子信号和特定细胞类型的特定大脑区域的基因调控有了非常详细的了解。”他也是UTHealth休斯顿精确健康中心和UTHealth休斯顿癌症基因组中心的创始主任。

研究人员使用先进的单核多组学技术研究了受早发性阿尔茨海默病影响的大脑。这项技术将每个细胞的细胞核分离出来，这样研究人员就可以研究生物信息的层次，从而建立一幅基因在特定细胞类型中是如何被调节和表达的图景。

利用这项技术，研究人员分析了与阿尔茨海默病进展密切相关的三个大脑区域。以前的研究只关注一个区域，前额皮质。研究人员还分析了来自前额皮质、内嗅皮质和海马体的76000多个核——细胞的中心，起到控制室的作用。

Andi Liu博士：在这项研究中，我们想把这三个区域都包括进去，然后比较它们，看看在单细胞水平上，三个大脑区域之间哪些信号是一致的，哪些信号是独特的。这就是这项研究的意义所在；以前从未对这种疾病进行过研究。”

根据这项研究，内嗅皮层和海马体中的基因有最严重的破坏，这与散发性早发性阿尔茨海默病的症状相关。研究小组发现，在细胞行为中起“开关”作用的基因中存在故障。他们确定了两个关键的基因开关：一个在被称为星形胶质细胞（RFX4）的支持细胞中，另一个在被称为小胶质细胞（IKZF1）的大脑免疫细胞中。这些开关控制着影响脑细胞交流方式和大脑免疫系统反应的基因。他们发现，在阿尔茨海默病病原体存在的情况下，用于维持神经炎症和神经连接（神经元通过电信号或化学信号进行交流）的细胞通路发生了改变。该研究还调查了支持脑细胞的神经胶质细胞和星形胶质细胞，后者产生炎症以杀死细菌和病毒，但在对淀粉样斑块做出反应时可能会意外杀死脑细胞。

虽然一些发现与晚发性阿尔茨海默病的进展一致，但他们发现，零星的早发性阿尔茨海默病表现出独特的模式，包括与精神分裂症和双相情感障碍等疾病共有的脆弱性。这项研究为医生强调了潜在的治疗靶点，他们可以致力于恢复正常的基因调节和细胞间通讯，为阿尔茨海默病的精确研究铺平道路。

“阿尔茨海默病是最糟糕的疾病，因为它夺走了一个人的自我，并从他们所爱的人身边夺走了一些脑细胞，”休斯敦大学麦戈文医学院的神经学教授保罗·舒尔茨医学博士说。“这项研究让我们真正了解了脑细胞、神经胶质细胞和小胶质细胞是如何相互作用产生阿尔茨海默病的，我们可以利用这些知识来关注我们下一步的研究，然后利用这些知识来测试合理设计的治疗方法。”他是医学院神经退行性疾病的Rick McCord教授和Umphrey家族教授，他也是UTHealth休斯顿神经科学神经认知障碍中心的主任。