《Acta Pharmaceutica Sinica B》：Advances of microneedle technology for the treatment of autoimmune diseases
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本综述系统阐述了微针（MNs）技术作为新型经皮给药系统在自身免疫性疾病（AID）治疗中的前沿进展。文章详细剖析了MNs的分类（如固体MNs、涂层MNs、空心MNs、溶解MNs、水凝胶MNs及新型MNs）、其克服皮肤屏障、提高生物利用度、减少全身副作用及介导经皮免疫调节（如诱导免疫耐受）的独特优势，并重点探讨了MNs在银屑病（Ps）、类风湿关节炎（RA）、特应性皮炎（AD）、1型糖尿病（T1D）等多种AID中的具体应用案例、作用机制及临床转化潜力，为开发高效、低毒的AID治疗方案提供了新视角。
自身免疫性疾病（AID）是一类机体免疫系统对自身成分产生异常应答，导致免疫失调和耐受丧失，最终引发组织损伤和器官功能障碍的疾病。其全球患病率约3%–5%，中国患者数约8000万，已成为仅次于心血管疾病和癌症的第三大慢性病。传统口服或注射给药方式存在生物利用度低、首过效应、严重不良反应及患者依从性差等挑战。微针（MNs）技术通过微创方式在皮肤角质层形成微通道，为AID的经皮药物递送提供了极具前景的替代方案。
微针的分类
MNs主要分为传统MNs和新型MNs。传统MNs包括：
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固体MNs：采用“刺入-贴附”原理，先穿刺皮肤再涂抹药物，但存在给药剂量不准确及针体断裂风险。
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涂层MNs：基于“涂层-刺入”原理，药物涂层在刺入皮肤后溶解，适用于水溶性药物，但载药量有限。
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空心MNs：遵循“刺入-流动”原理，通过中空结构在压力下输送液体药物，可实现精确控速，但制备复杂且机械强度较低。
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溶解MNs（DMNs）：采用“刺入-释放”原理，由可生物降解材料制成，针体在皮肤内溶解或降解从而释放药物，无医疗废物风险。
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水凝胶MNs：由可膨胀聚合物材料构成，吸水膨胀后形成连续通道输送药物，可实现可控释放并防止重复使用。
新型MNs为满足精准给药需求而设计，包括：
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冷冻MNs：用于递送活细胞和大分子药物，低温制备工艺有助于保持生物活性。
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可分离MNs：设计有分离层，确保针尖载药部分留置皮肤内，提高给药精度和沉积效果。
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双层MNs：由顶层和底层构成，可共载不同释放速率的药物，实现协同或序贯治疗。
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核壳MNs：具有独立的核层与壳层结构，便于分别装载性质不同的药物，实现高效共递送或控释。
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仿生MNs：受自然界结构（如章鱼吸盘、蚊子口器）启发，旨在提升皮肤粘附力、穿透性并减轻疼痛。
微针治疗自身免疫性疾病的优势
MNs在AID治疗中展现出多重优势：
- 1.
高效药物递送：能穿透皮肤角质层，形成微孔道，显著提高药物（尤其是大分子药物和核酸药物）的经皮渗透性和生物利用度，规避首过代谢，减少胃肠道副作用。
- 2.
改善患者依从性：微创、疼痛感低，优于传统注射，尤其适合需要长期给药的AID患者。
- 3.
介导经皮免疫调节：皮肤是重要的免疫器官，富含朗格汉斯细胞、树突状细胞等免疫细胞。MNs能有效将自身抗原或免疫调节剂（如小分子药物、生物制剂）递送至皮肤免疫靶点，通过诱导T细胞无能、缺失或调节性T细胞（Tregs）分化等机制，重建免疫耐受，或直接调节局部及全身免疫反应。MNs还可协同递送自身抗原与耐受性佐剂，实现抗原特异性耐受与广谱免疫抑制的联合效应。
微针在不同自身免疫性疾病中的应用
- 1.
银屑病（Ps）及其共病治疗
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银屑病：研究显示，MNs预处理可增强钙泊三醇等药物的皮肤渗透和治疗效果。载有环孢素A的DMNs其药代动力学特征与口服相当，但维持有效血药浓度时间更长。pH响应型原位催化纳米反应器整合的DMNs能靶向银屑病酸性微环境持续产生免疫调节剂腺苷。表皮细胞膜包被的pH敏感胶束通过DMNs递送可实现活性表皮靶向。此外，载有Treg细胞的穿孔MNs和载IL-17AsiRNA的MNs分别通过调节免疫细胞平衡和抑制免疫细胞激活展现治疗潜力。
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银屑病关节炎（PsA）：分层MNs系统可分别将免疫抑制剂他克莫司和抗炎药双氯芬酸精准递送至皮肤和关节腔，实现皮肤和关节症状的同步缓解。
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银屑病共病：针对银屑病与糖尿病共病，设计了包含短程（姜黄素纳米粒，抗银屑病）和远程（二甲双胍，降血糖）导弹组分的MNs系统，通过抑制NF-κB信号通路，阻断炎症与胰岛素抵抗的串扰。
- 2.
类风湿关节炎（RA）治疗
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载甲氨蝶呤的DMNs经皮给药疗效优于乳膏剂或口服给药。
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可分离MNs共载托珠单抗（IL-6受体拮抗剂）和适体Apt1-67，实现了药物的持续与快速释放，表现出优异的抗RA活性。
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载有II型胶原（CII）肽自身抗原和雷帕霉素的MNs能诱导皮肤耐受性树突状细胞，进而激活系统性Treg细胞分化，有效缓解RA症状和炎症浸润。
- 3.
特应性皮炎（AD）治疗
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载有高剂量难溶性药物曲安奈德（TA）的DMNs能有效缓解AD样皮肤炎症，疗效与TA乳膏频繁涂抹或注射相当。
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过敏原特异性免疫治疗（SIT）方面，载屋尘螨提取物（DfE）的MNs能有效诱导免疫反应，改善AD皮损症状，调节抗体产生和血清IgE水平，抑制Th2反应并促进皮肤Treg细胞浸润，其效果堪比更高剂量的皮下注射。
- 4.
1型糖尿病（T1D）治疗
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空心MNs递送胰岛素可有效降低血糖，且疼痛感低于皮下注射。
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抗原特异性免疫治疗（ASI）：载有多表位蛋白前胰岛素的原型MNs能刺激皮肤引流淋巴结中抗原特异性CD8+T细胞增殖，有望诱导免疫耐受。
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基于寄生虫免疫调节：日本血吸虫卵尖段负载的不对称微针贴片（STAMP）可在皮肤内可控释放虫卵，抑制致病性Th1反应，促进Th2反应，缓解胰腺病变并控制血糖。
- 5.
其他自身免疫性疾病
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多发性硬化（MS）：可生物降解MNs递送PLP139?151肽段，旨在诱导免疫耐受。
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白癜风：水凝胶MNs共载托法替尼（JAK抑制剂）和α-黑素细胞刺激素，靶向JAK通路中断免疫反馈环路，促进表皮黑色素沉积。
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系统性红斑狼疮（SLE）：光热响应微球整合的水凝胶MNs可实现可控分离和药物释放，在SLE模型小鼠中改善疾病进展，调节多种生物标志物水平。
基于微针的临床试验
截至2024年，ClinicalTrials.gov上已有针对银屑病、T1D、RA和白癜风的MNs相关临床试验，多使用固体MNs、空心MNs和溶解MNs。白癜风临床试验数量较多，可能与MNs刺激胶原生成、促进黑素细胞迁移等功能相关。然而，部分试验因结果不一致等问题中止，凸显了MNs临床转化面临的挑战。
结论与展望
MNs技术为AID治疗提供了高效、微创且具有患者友好性的新策略。未来研究需重点关注MNs材料的生物相容性与长期稳定性、药物释放的可控性、大规模生产的经济可行性以及长期重复使用的安全性。随着材料科学、纳米技术和生物医学工程的进步，结合人工智能（AI）个性化监测，MNs有望在AID治疗领域实现更智能化、个性化的应用，最终改善患者医疗服务质量。跨学科合作与扎实的临床数据积累将是推动MNs技术广泛临床应用的关键。
