《Frontiers in Oncology》：Tumor innervation and mitochondrial transfer in the cancer pathogenesis: perspectives on genitourinary malignancies
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本综述聚焦肿瘤微环境中神经支配与线粒体转移的前沿交叉，系统阐述了神经元-肿瘤细胞互作通过线粒体转移、代谢重编程（如Warburg效应、脂代谢异常）及免疫调节（如CD8+T细胞功能抑制）驱动泌尿系肿瘤（前列腺癌、膀胱癌等）恶性进展的新机制，为靶向神经-代谢轴（如NGF、β-肾上腺素能受体）的联合疗法提供了创新视角。
引言
癌症是全球主要死亡原因之一。近年研究发现，肿瘤神经支配和线粒体转移在肿瘤发生发展中扮演关键角色。线粒体不仅是能量工厂，更参与肿瘤微环境（TME）中的免疫调节、治疗抵抗和转移进程。尤其值得注意的是，神经元可将其线粒体转移至肿瘤细胞，从而增强后者的侵袭能力。这篇综述以泌尿生殖系统恶性肿瘤为重点，探讨神经-癌症交互作用的最新发现，及其对开发新型治疗策略的启示。
癌症神经发生：在肿瘤发展中的作用与重要性
肿瘤通过分泌信号分子或细胞外囊泡（如外泌体）招募并引导周围神经纤维长入TME，启动肿瘤神经支配。TME中浸润的神经纤维与癌细胞、基质细胞及免疫细胞共同作用，通过直接或间接机制调控肿瘤发展。例如，肿瘤源性外泌体中的信号分子（如Sema4F）可诱导神经突生长，促进神经支配。在前列腺癌中，神经密度常在肿瘤边缘区域增高，并与更差的预后相关。不同类型的神经（交感神经、副交感神经、感觉神经）在不同组织中对肿瘤的影响各异，例如副交感神经在前列腺癌中促进肿瘤进展，而在胰腺癌中可能起抑癌作用。神经还通过调节免疫细胞功能（如去甲肾上腺素抑制NK细胞毒性）影响TME的免疫状态。
生长与转移过程中癌症神经发生的代谢需求与优势
TME常处于缺氧状态，癌细胞代谢倾向于糖酵解（Warburg效应），导致乳酸堆积和微环境酸化。在泌尿生殖系统肿瘤中，脂代谢重编程尤为显著。前列腺癌中，固醇调节元件结合蛋白（SREBP）、脂肪酸合酶（FASN）等脂质代谢关键分子上调与更高Gleason评分、治疗抵抗及免疫抑制性TME（如M2巨噬细胞增多、CD8+T细胞减少）相关。类似代谢改变也见于膀胱癌和肾细胞癌。线粒体转移是另一关键机制：肿瘤细胞可从神经元、癌症相关成纤维细胞、T细胞等多种来源获得线粒体，从而获得代谢优势，增强干细胞特性和转移潜能。例如，在乳腺癌模型中，肿瘤细胞获取神经元来源的线粒体后，转移能力增强。
神经发生背景下的线粒体与细胞衰老
衰老细胞通过衰老相关分泌表型（SASP）促进肿瘤进展。衰老细胞的线粒体功能发生改变，包括氧化磷酸化减少和活性氧（ROS）产生增加。研究表明，衰老细胞倾向于作为线粒体供体，这可能帮助癌细胞抵抗治疗诱导的凋亡。神经元向癌细胞的线粒体转移是新兴研究焦点，其是否遵循类似供体-受体模式，以及如何影响癌细胞命运，尚需深入探索。
线粒体与神经支配作为癌症治疗靶点
靶向线粒体代谢（如电子传递链抑制剂）和肿瘤神经支配是潜在治疗策略。在动物模型中，局部麻醉药（如布比卡因）纳米颗粒可抑制神经浸润和肿瘤转移。靶向神经生长因子（NGF）及其信号通路（如TrkA、p75NTR）在多种癌症模型中显示出抗肿瘤效果，但临床转化需警惕关节破坏等副作用。β-阻断剂通过抑制肾上腺素能信号，在某些前列腺癌患者中与死亡率降低相关。去神经术（如迷走神经切断术）效果具有组织特异性。联合靶向线粒体功能和神经支配，并与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）等现有疗法结合，展现出广阔前景。
侵袭性泌尿生殖系统癌症中的肿瘤-神经相互作用与代谢重编程
泌尿生殖系统肿瘤，特别是前列腺癌和膀胱癌，是研究肿瘤神经支配和线粒体转移的典型模型。在前列腺癌中，副交感神经支配和信号分子（如Sema4F、proNGF、G-CSF）促进神经浸润和肿瘤进展。交感神经通过去甲肾上腺素诱导内皮基质细胞代谢重编程（向氧化磷酸化转换），促进血管生成和肿瘤侵袭。去神经术（手术或肉毒杆菌毒素）在模型中可以抑制肿瘤生长。在膀胱癌模型中，神经纤维通过上调PD-1抑制抗肿瘤免疫，而β-阻断剂美托洛尔可抑制肿瘤生长。线粒体转移同样被证实可增强膀胱癌和前列腺癌细胞的侵袭性。这些发现提示，靶向神经-代谢轴可能是改善泌尿生殖系统癌症治疗的新途径。
未来展望
神经科学、肿瘤学和免疫学的交叉融合为理解癌症开辟了新视角，但也面临模型建立和治疗特异性等挑战。靶向神经支配（如使用β-阻断剂）相较于神经切断术可能更具可行性。线粒体靶向治疗需克服特异性、代偿通路激活和全身毒性等瓶颈。未来研究需进一步阐明神经支配诱导的代谢重编程的全部内涵，以及如何有效干预这些过程以改善患者预后。
结论
泌尿生殖系统癌症，尤其是前列腺癌，其生理环境富含神经，神经周围侵袭常是侵袭性肿瘤的标志。肿瘤神经支配和线粒体转移共同促进了泌尿生殖系统肿瘤的免疫调节、侵袭性和治疗抵抗。针对肿瘤微环境神经支配和线粒体转移介导的代谢重编程开发新型疗法，无论是作为单一疗法还是与免疫检查点阻断等现有手段联合，都有望为泌尿生殖系统癌症患者带来更有效的治疗策略和更好的临床结局。
