《Frontiers in Pharmacology》：A comprehensive analysis of dry eye disease clinical trials (2000–2024): research trends and gaps
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这篇综述系统梳理了2000–2024年间全球干眼病（DED）临床试验格局。研究发现试验数量稳步增长，美国主导（773项），但存在严重分层缺失（59.9%）、终点指标标准化不足（如OSDI、TBUT、Schirmer's test）及地理多样性有限等问题。文章呼吁未来试验应采用机制对齐的终点、前瞻性分层和更长随访期，以提升结果可比性。
全球干眼病临床试验格局：趋势、挑战与未来方向
引言
干眼病（Dry Eye Disease, DED），又称角结膜干燥症（Keratoconjunctivitis Sicca, KCS），是一种常见的眼表疾病，以泪膜不稳定和眼部不适症状为特征。该病不仅损害患者身体健康，还与心理健康问题密切相关，研究显示干眼症状患者出现自杀意念的风险高出1.47倍。全球患病率在30岁以上成人中达5%–50%，亚洲地区和老年人群患病率更高。严重干眼病对生活质量的影响可媲美严重心绞痛或透析状态，美国每年的直接医疗费用高达约38亿美元。
研究方法与数据来源
本研究为横断面研究，分析了Trialtrove数据库中2000–2024年间注册的干眼病干预性临床试验。共纳入1，171项以干眼病为主要适应症的前瞻性注册试验，详细分析了试验设计、阶段、地理分布、赞助类型、终点指标和治疗方案。
全球试验活动的地理分布与时间趋势
干眼病临床试验数量从2000年至2024年持续增长，2023–2024年达到峰值。美国在试验数量上占据主导地位（773项），其次是印度（111项）、中国（71项）和日本（58项）。英国、澳大利亚、韩国和欧盟国家的贡献较小。尽管美国始终保持着最大份额，但亚太国家的参与度随时间推移逐渐增加。
试验状态、阶段与患者特征
大多数试验已完成（72.42%），后期研究占主导地位：第四阶段试验占比最大（40.31%），其次是第二阶段（25.02%）和第三阶段（16.99%）。绝大多数试验纳入成年参与者，但59.86%的试验未报告疾病严重程度分层。在预设分层的试验中，中度至重度疾病是最常见的指定类别（16.82%），阈值主要基于症状问卷且存在异质性。
终点指标、赞助类型与非眼科治疗关联
终点选择集中在传统指标上：眼表染色（ocular surface staining）是最常用的主要终点，其次是眼表疾病指数（Ocular Surface Disease Index, OSDI）、泪膜破裂时间（Tear Film Break-Up Time, TBUT）和Schirmer试验。患者报告结局指标（PROMs）最常包括OSDI和SPEED，但这些工具存在多维性和心理测量特性不一的问题。赞助在工业界（45.52%）和学术界（44.41%）之间基本平衡。
试验设计类型与单药治疗研究的药物类别
单药治疗构成大多数干眼病试验设计（71.56%），其次是头对头药物比较（22.37%）。在单药治疗研究中，药物类别分布为："其他眼科药物"（27.33%）、眼部抗炎药（24.11%）、人工泪液（23.63%）、眼部分泌促进剂（10.14%）、全身非抗生素药物（9.67%）、眼表修复剂（3.82%）以及眼部或全身抗生素（1.31%）。
讨论与展望
地理分布与外部有效性
美国在试验实施中的持续主导地位，加上亚太地区活动的近期增长，引发了关于外部有效性和区域适应性的实际问题。气候条件、环境暴露和医疗保健提供模式塑造了干眼病的表达和反应异质性。在特定的北美试验网络中生成的证据可能不能完全推广到具有不同环境特征的地区。未来试验应增加亚太地区参与者在验证性研究中的比例，并嵌入特定区域的子研究，以校准症状和泪膜结局至当地环境背景。
试验设计与终点选择
大多数试验（59.9%）未报告严重程度分层，即使在预设分层的试验中，标准也主要是基于症状且存在异质性。终点集中在眼表染色、OSDI、TBUT和Schirmer试验上，这些指标存在操作者和方案依赖性，引入了变异性。常用的患者报告结局指标质量参差不齐：OSDI和SPEED被广泛使用，但具有多维性，靶向性/反应性不一，可能模糊构建特异性变化。
未来试验应优先选择具有更强心理测量学证据的患者报告结局指标，报告工具版本/语言、评分和最小重要差异。由于患者优先考虑症状缓解，症状严重程度是一个关键结局维度；方案应预先规定基于症状严重程度的合格性、基线分层和以最小临床重要差异（MCID）及患者可接受症状状态（PASS）为基础的应答者分析。
症状和体征之间的敏感性和时间性存在差异。体征-症状差距反映了多种因素，包括测量局限性、疾病异质性以及临床评估和共病识别的变异性。因此，诊断和监测受益于机制对齐的多维评估，整合经过验证的患者报告结局、泪膜稳定性和眼表染色模式、睑板腺功能以及特定情境下的炎症和神经感觉评估。
对于蒸发过强型干眼病，终点应包括干涉测量脂质指标、蒸发率、泪膜稳定性以及关键的阻塞性睑板腺功能障碍测量指标。对于水液缺乏型干眼病，终点包括Schirmer试验（伴或不伴麻醉）、酚红棉线试验、通过裂隙灯或OCT测量的泪河高度或面积、角膜和结膜染色（如NEI网格）、用于杯状细胞密度的可选印迹细胞学检查以及特定情境下的生物标志物（如泪液渗透压和MMP-9，但需承认其特异性有限）。主要终点应与主要机制对齐。症状-体征复合终点应保留，并进行分层检验以保障可解释性。评估窗口应超越早期读数进行标准化。需要中长期时间点来捕捉维持效果，这在许多研究中评估不足。
治疗方法与机制空白
鉴于干眼病的多因素性质以及眼表共病的异质性，许多临床试验中持续存在的方法学局限性，包括依赖非特异性或不完善的终点、缺乏前瞻性亚型分层以及不一致的评估方法和评估窗口，导致患者结局不理想和治疗效果被高估。未来的试验组合应优先考虑机制特异性干预措施，同时对疗效保持中立。目前正在研究的方法，如同时针对炎症和神经感觉通路的策略、利用旁分泌活性的再生医学模式以及旨在支持眼表屏障功能的药物，都是需要严格评估的机制对齐假设。稳健的评估取决于预先规定的、经过验证的、机制对齐的终点以及前瞻性定义的患者亚组，辅以标准化的评估时间表和透明的报告。
研究局限性
本注册库分析存在若干局限性。Trialtrove虽然汇总了多个全球注册库的数据，但与主要国际平台相比，在索引较小的区域性或非英语注册库时可能存在滞后，这可能引入地理选择偏倚，并可能低估某些发展中地区进行的试验。此外，研究结果依赖于有时不完整或不一致报告的注册条目，特别是研究终点、患者人口统计学和亚组以及症状量表特征（如量表格式和回忆期），这可能影响分类准确性。注册库数据缺乏研究者层面的利益冲突披露，无法评估各试验的披露率。关键程序细节很少被详细说明，限制了评估各中心间一致性的能力。
