骨组织是一个高度动态的器官，具有显著的再生能力，对于维持结构完整性、实现运动和保护内脏器官至关重要[1,2]。它还通过调节骨髓微环境在造血过程中发挥重要作用[3,4]。然而，当受到创伤、感染、肿瘤切除或退行性疾病的挑战时，由此产生的病理骨缺损会带来巨大的临床障碍[5,6]。这些缺损通常表现为再生能力受损、愈合延迟和功能受限，严重影响患者的生活质量[7,8]。
在正常生理条件下，骨修复是一个严格调控的多阶段过程，涉及炎症消退、血管形成、骨形成分化和骨基质重塑[9]。然而，在糖尿病[10,11]、骨质疏松症[12,13]、慢性炎症[14]或肿瘤切除后[15,16]等病理条件下，由于慢性炎症、酸性pH值、缺氧和氧化应激，局部微环境变得恶劣。这些因素会破坏骨形成细胞的功能和存活，影响血管形成，并导致免疫反应失调，从而导致愈合延迟或不完全。目前的临床方法（包括自体移植[17,18]、异体移植[19]、金属植入物[20,21]和药物制剂）主要提供静态机械支持或局部药物释放。虽然自体移植仍然是骨修复的金标准，但其受供体可用性有限且需要额外的手术创伤[22,23]。异体移植和金属植入物虽然提供结构支持，但常伴随免疫排斥、感染和长期生物相容性差等风险。关键的是，这些策略未能解决病理微环境的时间动态变化，限制了其在复杂疾病背景下的有效性。
生物材料的快速发展为骨组织工程带来了变革，特别是基于水凝胶的支架的出现[24,25]。水凝胶是三维交联的聚合物网络，能够保持高水分含量，紧密模拟细胞外基质（ECM）[26,27]。它们的可调结构、生物相容性和功能修饰能力使其成为药物释放、免疫调节和微环境调控的多功能平台[28]。除了作为被动载体外，水凝胶现在可以被设计成适应性智能系统，能够在缺损部位感知和响应生化及物理信号。近年来，智能响应水凝胶的概念越来越受到关注[29,30]。通过将物理触发响应性与化学和生物信号敏感性相结合，这些水凝胶可以实时协调骨形成、血管生成、免疫调节和基质重塑[31,32]。这种从静态支持到适应性精准干预的范式转变，为解决病理骨修复的多方面挑战提供了强大的策略。
在这篇综述中，我们系统地概述了骨缺损微环境的病理特征，并探讨了支撑适应性智能水凝胶的动态调控机制（见图1）。与最近的相关综述不同，这些综述侧重于刺激分类或水凝胶结构优化，而没有将设计与特定的病理背景联系起来。我们通过引入“病理微环境（PME）-精准适应”的核心概念，推动了这一领域的发展。我们整合了2021-2024年的前沿创新，并采用病理驱动的框架，将每种缺损的独特PME特征与定制的水凝胶功能相匹配[33,34]。我们强调了这些系统如何利用多种刺激实现精准药物释放和再生调节，并研究了其在糖尿病、骨肿瘤、骨质疏松症、骨关节炎和牙周炎等条件下的最新应用。最后，我们讨论了存在的局限性，并提出了未来方向，包括个性化水凝胶设计、多模式整合以及与新兴技术的结合，以加速临床转化并指导下一代精准骨修复疗法的发展。（见图2。）
