《Journal of Infection and Chemotherapy》：Adjunctive and supportive strategies to mitigate drug toxicities in the treatment of nontuberculous mycobacterial disease with future directions
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非结核分枝杆菌（NTM）尤其是MAC和MABC的治疗面临长期多药联合疗法及药物相关毒性（肝、耳、肾毒性等）两大挑战，后者导致剂量调整或治疗中断，显著影响疗效和患者依从性。本文综述了NTM的标准治疗方案，分析了药物毒性谱，并评估了UDCA、NAC、抗氧化剂等支持性措施及吸入脂质体阿米卡星、吡哆醇补充等策略的潜力，强调需开展更多NTM特异性前瞻性研究以验证这些干预措施并建立系统毒性管理框架。
作者：Ho Won Kim、Hoe Sun Yoon、Jake Whang、Jong-Seok Kim
韩国大田市康养大学医学院Myunggok医学研究所，邮编35365
摘要
非结核分枝杆菌（NTM），尤其是Mycobacterium avium复合群（MAC）和Mycobacterium abscessus复合群（MABC），日益被认为是重要的机会性病原体。标准治疗方案需要长期使用多种药物，通常持续超过12个月，但治疗效果仍然有限，尤其是对于MABC。有效治疗的最大障碍不仅在于抗菌素耐药性，还在于药物相关毒性的高负担。肝毒性、耳毒性、肾毒性、骨髓抑制、神经病变、胃肠道不耐受和皮肤并发症经常导致剂量减少、治疗中断或终止，从而削弱治疗效果和患者的依从性。
本文总结了MAC和MABC的标准治疗方案，详细介绍了常用药物的相关毒性谱，并评估了新兴的支持性和辅助策略。如熊去氧胆酸、水飞蓟素和N-乙酰半胱氨酸等肝保护剂，用于预防氨基糖苷类抗生素引起的耳毒性；脂质体吸入阿米卡星作为静脉注射的替代方案；利奈唑胺的剂量优化和吡哆醇补充；以及替加环素的预防性止吐措施等，这些方法都有一定的证据支持。虽然大多数支持性措施是基于结核病队列或小型试点研究得出的，但它们共同强调了提高耐受性和依从性的潜力。
未来的研究应优先进行针对NTM的具体前瞻性试验，以验证这些干预措施并开发结构化的毒性管理框架。通过将支持性策略与抗菌治疗方案结合，NTM护理可以朝着更加全面的模式发展，不仅能够改善微生物学结果，还能提高患者的生活质量。
引言
非结核分枝杆菌（NTM）是广泛存在于土壤、水和生物气溶胶中的环境微生物[1]。迄今为止已鉴定出190多种NTM，其中
Mycobacterium avium复合群（MAC）和
Mycobacterium abscessus复合群（MABC）已成为人类重要的机会性病原体[2]。过去二十年中，全球NTM肺部疾病的发病率持续上升，在老年人、慢性肺病患者（如COPD和支气管扩张症患者）以及接受免疫抑制治疗的患者中尤为明显[3]。流行病学调查显示，在北美和东亚的一些地区，NTM肺部疾病的发病率已超过结核病[4]、[5]、[6]。
NTM感染的临床管理非常困难。与结核病不同，结核病可以通过标准化的短期治疗获得良好效果，而NTM治疗则需要长期使用多种药物，至少持续12个月以上。MAC的标准治疗方案包括大环内酯类、乙胺丁醇和利福霉素；MABC的治疗方案则包含大环内酯类、阿米卡星以及替加环素、亚胺培南、头孢氧西丁或氯法齐明等额外药物[7]、[8]。尽管采取了这些强化措施，总体治疗效果仍然不理想，MAC的培养转化率仅为40-60%，而MABC的转化率通常低于30%[9]、[10]、[11]。MABC治疗效果较差的原因在于其内在的耐药机制、生物膜形成以及由erm(41)基因诱导的大环内酯类耐药性[12]、[13]。
成功治疗的另一个主要障碍是药物相关毒性的高负担。长期使用多种药物会导致累积性不良反应，影响患者的依从性。利福霉素引起的肝毒性、乙胺丁醇引起的耳毒性、氨基糖苷类抗生素引起的肾毒性、替加环素引起的胃肠道不耐受、利奈唑胺引起的骨髓抑制以及氯法齐明引起的皮肤变色是最常见的临床相关毒性[14]。这些不良反应经常需要减少剂量、暂时停药或永久停用关键药物，从而直接影响治疗效果。事实上，观察性研究显示治疗中断率高达30-50%，许多患者因无法忍受的副作用而停止治疗，而非因为微生物学反应不佳[2]、[14]。
尽管存在这些挑战，但目前仍缺乏对NTM治疗中支持性和辅助策略的系统评估。虽然有一些来自结核病研究或小型试点试验的零星证据，但尚未有全面的框架来指导肝保护剂、抗氧化剂、神经保护维生素或止吐方案在NTM管理中的应用。这一空白对于希望提高患者依从性的临床医生和旨在优化治疗结果的研究人员来说是一个未满足的需求。
在这篇综述中，我们旨在（i）总结MAC和MABC的标准治疗方案，（ii）列出这些药物的主要毒性谱，（iii）评估可能缓解这些毒性的新兴支持性和辅助疗法的证据，（iv）指出研究空白和未来整合管理方法的方向。通过同时关注毒性和抗菌效果，可以构建一个更加全面的NTM护理模式，从而提高治疗成功率和患者的生活质量。
部分内容
Mycobacterium avium复合群（MAC）
当前的国际共识（包括2020年美国胸科学会（ATS）/欧洲呼吸学会（ERS）/欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）/美国传染病学会（IDSA）的指南）建议使用基于大环内酯类的三药方案来治疗由MAC引起的肺部疾病[14]。核心方案包括大环内酯类（克拉霉素或阿奇霉素）、乙胺丁醇和利福霉素（利福平或利福布汀）[14]。
主要药物相关毒性
治疗非结核分枝杆菌（NTM）感染所需的长期多药治疗方案不可避免地会导致累积性毒性。这些毒性是治疗成功的重要障碍，因为它们常常需要停药、调整剂量或完全放弃治疗。下面我们回顾了常用药物的主要不良反应及其潜在机制和临床数据。
支持性和辅助策略
已经研究了几种辅助策略来减轻NTM治疗过程中的毒性。熊去氧胆酸（UDCA）、水飞蓟素或N-乙酰半胱氨酸（NAC）等药物可以缓解肝毒性；NAC、阿司匹林和抗氧化剂可用于预防氨基糖苷类抗生素引起的肾毒性和耳毒性；脂质体吸入阿米卡星可作为静脉注射的替代方案；利奈唑胺引起的骨髓抑制和神经病变可通过减少剂量、间歇给药和补充吡哆醇来缓解
未来方向
尽管人们越来越认识到药物毒性在NTM肺部疾病管理中的重要作用，但针对支持性干预措施的系统性研究仍处于起步阶段。大多数现有数据来自结核病队列的外推、临床前实验或小型试点研究。因此，临床医生在尝试减轻不良事件时往往依赖经验性措施、临床直觉和零散的证据。填补这一证据空白至关重要
结论
非结核分枝杆菌疾病的治疗需要长期使用多种药物，而药物相关毒性是治疗成功的主要障碍之一。不良事件不仅降低了患者的生活质量，还导致大量患者中断治疗，即使使用了适当的抗菌方案也是如此。
本文总结了MAC和MABC的标准治疗方案，详细介绍了药物的相关毒性谱
作者声明
所有作者均符合ICMJE的作者资格标准。H.W.K和J-S.K撰写了原始手稿，并对其负责。H.W.K、H.S.Y、J.W和J-S.K对手稿进行了审阅和编辑。
关于手稿制备过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
在准备本论文时，作者使用了ChatGPT（OpenAI）来优化语言表达和可读性（仅限于语言编辑）。使用该工具/服务后，作者根据需要对手稿内容进行了审阅和编辑，并对发表文章的内容负全责。
资助
作者声明本研究及其发表得到了康养大学 Myunggok研究基金（2019-01）和韩国国家研究基金会（NRF）通过教育部资助的基础科学研究计划的支持（NRF-2017R1A6A1A030515713）。
