《Cancer Nexus》：Mechanisms of Resistance to Cancer Immunotherapy: A Host–Tumor Interaction Perspective; A Review Article
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这篇综述从宿主-肿瘤相互作用视角，系统阐述了癌症免疫治疗（以免疫检查点抑制剂ICI为主）的耐药机制。文章指出，耐药性是由肿瘤内在因素（如抗原提呈缺陷、致癌信号通路MAPK/PI3K/AKT/mTOR异常、代谢重编程）、肿瘤外在因素（如免疫抑制微环境TME中的MDSC、Treg、M2型TAM）及系统性宿主因素（如肠道微生物组、HLA多态性）共同构成的复杂网络所导致。作者强调，基于癌症-免疫循环框架的理性联合治疗策略是克服耐药性的关键方向。
癌症免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂（ICI）的出现，彻底改变了晚期癌症的治疗格局。然而，原发性或获得性耐药问题导致相当一部分患者无法从中获益。理解耐药的潜在机制对于改善治疗效果至关重要。本综述从宿主-肿瘤相互作用的独特视角，全面审视了癌症免疫治疗的耐药机制。
癌症-免疫循环：理解耐药性的框架
有效的抗肿瘤免疫反应可以被概念化为一个名为“癌症-免疫循环”的循环过程。这个循环包括癌细胞抗原释放、抗原提呈细胞（APC）捕获抗原并迁移至淋巴结、初始T细胞被激活和克隆扩增、效应T细胞迁移至肿瘤部位、T细胞浸润肿瘤实质、最终识别并杀伤表达特定抗原的癌细胞等多个步骤。免疫检查点抑制剂主要作用于该循环的特定环节，例如抗CTLA-4抗体增强T细胞的激活，而抗PD-1/PD-L1抗体则主要恢复肿瘤微环境（TME）中耗竭T细胞的功能。耐药性的产生，意味着这个循环中的一个或多个步骤被破坏或严重削弱。
肿瘤内在耐药机制
癌细胞自身的改变是导致免疫逃逸的重要原因。
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抗原性和抗原提呈缺陷：有效的T细胞杀伤要求癌细胞通过主要组织相容性复合体（MHC）I类分子将肿瘤抗原（尤其是新抗原）呈递到表面。肿瘤突变负荷（TMB）低意味着新抗原少，肿瘤免疫原性差。即使新抗原丰富，抗原加工提呈 machinery（APM）的缺陷（如B2M基因功能缺失突变导致MHC-I类分子表面表达缺失）或干扰素-γ（IFN-γ）信号通路（如JAK1/2, STAT1突变）的异常，也会使癌细胞对免疫系统“不可见”。
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异常致癌信号通路：驱动肿瘤生长的致癌通路同时 actively 促进免疫抑制状态。MAPK通路激活可增加免疫抑制性细胞因子（如IL-6, VEGF）的产生；PI3K/AKT/mTOR通路异常激活可促进PD-L1表达；WNT/β-连环蛋白通路激活则通过抑制CCL4等趋化因子的产生，导致T细胞无法浸润肿瘤，形成“免疫荒漠”表型。
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代谢重编程：癌细胞的代谢改变会创造不利于免疫细胞生存的微环境。瓦博格效应（有氧糖酵解）导致葡萄糖耗竭和乳酸堆积，抑制依赖糖酵解的效应T细胞功能。肿瘤内部缺氧可诱导缺氧诱导因子（HIF）上调，进而促进免疫抑制。
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表观遗传改变：DNA甲基化、组蛋白修饰等表观遗传变异可沉默抗原提呈、趋化因子产生（如CXCL9, CXCL10）等相关基因，形成“免疫冷”表型。组蛋白甲基转移酶EZH2等介导的基因沉默与免疫治疗耐药相关。
肿瘤外在及宿主相关耐药机制
肿瘤微环境和宿主系统性因素在耐药中扮演关键角色。
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免疫抑制性肿瘤微环境（TME）：TME是一个复杂的生态系统，其中包含多种免疫抑制细胞。
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髓系来源的抑制性细胞（MDSC）：通过消耗精氨酸等必需氨基酸、产生活性氧（ROS）等方式抑制T细胞功能。
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调节性T细胞（Treg）：通过分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制性细胞因子，以及表达CTLA-4等抑制性受体来抑制抗肿瘤免疫。
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肿瘤相关巨噬细胞（TAM）：通常极化为M2表型，促进肿瘤血管生成、组织修复和免疫抑制。
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癌症相关成纤维细胞（CAF）：分泌细胞外基质（ECM）形成物理屏障，阻碍T细胞浸润，并分泌TGF-β等免疫抑制因子。
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替代性免疫检查点上调：在使用PD-1或CTLA-4抑制剂后，肿瘤可能上调LAG-3、TIM-3、TIGIT等其他免疫检查点，导致T细胞衰竭。
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系统性宿主因素：
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肠道微生物组：肠道菌群的组成（菌群失调）显著影响ICI疗效。富含阿克曼氏菌、双歧杆菌等特定菌群与更好的治疗反应相关。菌群可能通过短链脂肪酸（SCFA）等代谢产物调节系统性免疫。
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宿主遗传（HLA基因型）：HLA I类基因的杂合度影响可呈递的新抗原库广度，更高的杂合度与更好的ICI疗效相关。
克服耐药的联合策略与未来展望
单一的免疫检查点阻断往往不足以克服复杂的耐药网络。理性的联合治疗策略旨在修复癌症-免疫循环中的多个环节：
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增强抗原释放和提呈：联合可诱导免疫原性细胞死亡的化疗、放疗或个体化新抗原疫苗。
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增强T细胞启动和激活：双免疫检查点阻断（如抗CTLA-4+抗PD-1），或联合激动性抗体（如抗CD40、抗OX40）。
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克服T细胞浸润屏障：靶向CAF（如FAP抑制剂）、抗血管生成（如抗VEGF）以 normalize 血管、调节趋化因子信号。
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靶向免疫抑制微环境：使用CSF-1R抑制剂靶向TAM、CXCR2拮抗剂抑制MDSC募集、IDO抑制剂改善代谢环境。
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靶向肿瘤内在耐药通路：ICI联合靶向疗法（如BRAF/MEK抑制剂）或表观遗传调节剂（DNMT抑制剂如阿扎胞苷、HDAC抑制剂）。
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微生物组调节：粪菌移植（FMT）、益生菌等。
未来研究需要利用多组学和空间转录组等技术，在个体患者水平绘制高分辨率的耐药图谱，从而指导真正个性化的联合治疗策略。通过整合新型免疫疗法、靶向药物和宿主调节方法，有望克服耐药挑战，让更多癌症患者从免疫治疗中获益。
