利用计算机模拟方法评估原花青素作为潜在的ESR1抑制剂的作用：在子宫肌瘤和子宫内膜异位症中的对接（docking）模拟及分子动力学（MD）分析

《In Silico Pharmacology》：In silico evaluation of procyanidin as a potential ESR1 inhibitor: docking and MD insights in uterine fibroids and endometriosis

本研究通过计算化学筛选植物次生代谢物作为雌激素受体1（ESR1）抑制剂，发现procyanidin结合活性最强（?12.1 kcal/mol），并验证其与ESR1的稳定结合及非激素治疗潜力，需进一步实验验证。

　　

摘要

这两种是最常见的妇科疾病，影响着15%到80%的育龄妇女。现有的治疗方法，如激素药物和选择性雌激素受体调节剂（如雷洛昔芬），存在副作用和复发问题，因此需要开发危害较小的非激素疗法。本研究旨在探索植物来源的次级代谢物作为潜在的ESR1抑制剂，重点识别具有高结合亲和力和结构稳定性的天然配体，并通过计算机模拟（in silico analysis）初步了解其药代动力学和安全性。使用AutoDock Vina和PyRx将40种结构多样的植物化学物质对接到ESR1的配体结合口袋中，以雷洛昔芬作为参考。得分最高的配体——原花青素（Procyanidin）被选用于在生理条件下的分子动力学（MD）模拟（100纳秒，GROMACS）。通过RMSD、RMSF、SASA和回转半径（Rg）评估结构稳定性，同时利用质心（COM）和最小距离分析来评估配体的保留能力。为了确保MD结果的可重复性，还进行了三次独立的10纳秒重复实验。原花青素的结合能（?11.1 kcal/mol）优于雷洛昔芬以及其他选项（如hesperidin和sanguinarine，结合能为?12.1 kcal/mol）。对接分析显示原花青素与Leu387和Ala350之间存在疏水相互作用，与Glu353和Arg394之间存在氢键作用。分子动力学模拟证实了ESR1-原花青素复合物的稳定性，其RMSD和Rg保持不变，SASA稳定，关键结合残基的灵活性有限。质心和距离分析表明配体能够长期保留，这种保留能力得益于疏水作用和π-堆叠效应，而非主要依赖于氢键。结合自由能分析（MM-PBSA）进一步验证了这种相互作用的自发性和有利性（ΔG_total = ?22.66 kJ mol?1），这种相互作用主要由范德华力和疏水力驱动。原花青素作为一种植物化学先导化合物，在作为非激素疗法控制子宫肌瘤和子宫内膜异位症的ESR1信号传导方面显示出潜力。尽管原花青素在计算机模拟中表现出优异的性能，但仍需进一步的药代动力学、ADMET和实验验证来证实其治疗潜力。

图形摘要

这两种是最常见的妇科疾病，影响着15%到80%的育龄妇女。现有的治疗方法，如激素药物和选择性雌激素受体调节剂（如雷洛昔芬），存在副作用和复发问题，因此需要开发危害较小的非激素疗法。本研究旨在探索植物来源的次级代谢物作为潜在的ESR1抑制剂，重点识别具有高结合亲和力和结构稳定性的天然配体，并通过计算机模拟（in silico analysis）初步了解其药代动力学和安全性。使用AutoDock Vina和PyRx将40种结构多样的植物化学物质对接到ESR1的配体结合口袋中，以雷洛昔芬作为参考。得分最高的配体——原花青素（Procyanidin）被选用于在生理条件下的分子动力学（MD）模拟（100纳秒，GROMACS）。通过RMSD、RMSF、SASA和回转半径（Rg）评估结构稳定性，同时利用质心（COM）和最小距离分析来评估配体的保留能力。为了确保MD结果的可重复性，还进行了三次独立的10纳秒重复实验。原花青素的结合能（?11.1 kcal/mol）优于雷洛昔芬以及其他选项（如hesperidin和sanguinarine，结合能为?12.1 kcal/mol）。对接分析显示原花青素与Leu387和Ala350之间存在疏水相互作用，与Glu353和Arg394之间存在氢键作用。分子动力学模拟证实了ESR1-原花青素复合物的稳定性，其RMSD和Rg保持不变，SASA稳定，关键结合残基的灵活性有限。质心和距离分析表明配体能够长期保留，这种保留能力得益于疏水作用和π-堆叠效应，而非主要依赖于氢键。结合自由能分析（MM-PBSA）进一步验证了这种相互作用的自发性和有利性（ΔG_total = ?22.66 kJ mol?1），这种相互作用主要由范德华力和疏水力驱动。原花青素作为一种植物化学先导化合物，在作为非激素疗法控制子宫肌瘤和子宫内膜异位症的ESR1信号传导方面显示出潜力。尽管原花青素在计算机模拟中表现出优异的性能，但仍需进一步的药代动力学、ADMET和实验验证来证实其治疗潜力。

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