《Neurobiology of Disease》：Circulating C-reactive protein influences polygenic risk of inflammatory genes expressed in brain endothelia for Alzheimer’s disease
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本研究针对外周炎症如何与脑内皮炎症遗传背景交互影响阿尔茨海默病（AD）风险这一关键科学问题，通过构建脑内皮细胞特异性炎症通路多基因风险评分（PRS），发现低炎症PRS（<50%）个体在高CRP水平下AD风险显著增加，而高炎症PRS（≥50%）个体则表现出抵抗性。该研究创新性提出"基因组-内环境（G×IE）"交互模型，为AD精准预防提供了新靶点。
随着全球人口老龄化加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）已成为严峻的公共卫生挑战。尽管遗传因素在AD发病中起关键作用，但携带高风险基因的个体并非都会患病，提示环境因素可能调控遗传易感性。其中，系统性炎症作为AD的重要可调控风险因素备受关注。C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）作为经典炎症标志物，其与AD风险的关联性在不同研究中结论不一，这种不一致性背后可能隐藏着关键的基因-环境交互作用。特别值得注意的是，血脑屏障的内皮细胞作为外周循环与中枢神经系统的界面，可能成为外周炎症影响大脑的关键枢纽。然而，循环CRP如何与脑内皮细胞的遗传背景交互作用影响AD风险，至今机制未明。
为解决这一科学问题，由Jinghan Huang、Habbiburr Rehman、Chinh Doan等研究人员组成的研究团队，在《Neurobiology of Disease》上发表了一项创新性研究。该研究独辟蹊径，聚焦脑内皮细胞表达的炎症相关基因，构建了通路特异性多基因风险评分（polygenic risk score, PRS），系统探讨了循环CRP与不同遗传背景交互对AD风险的影响。
研究团队运用了多种关键技术方法：基于大规模AD全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）数据，采用PRS-CS方法构建脑内皮细胞表达的炎症通路、突触传递通路和其他通路的PRS；利用 Framingham心脏研究（Framingham Heart Study, FHS）、英国生物银行（UK Biobank, UKB）和阿尔茨海默病神经影像倡议（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）三大队列的遗传、临床和生物标志物数据；通过Cox比例风险模型分析AD发病率，线性回归分析认知功能、脑影像和生物标志物。
研究结果
炎症PRS与CRP交互作用对AD风险的影响
分析发现，炎症PRS与循环CRP水平存在显著交互作用。在低炎症PRS（<50%）个体中，高CRP水平（≥3 mg/L）与AD风险增加显著相关；而在高炎症PRS（≥50%）个体中，这种关联消失。这种遗传剂量依赖模式在三大队列中一致存在，meta分析结果显示交互作用显著（P=6.0×10-5）。
认知功能与脑结构的影响
低炎症PRS个体在高CRP水平下表现出更差的语言和记忆功能，以及更大的颞叶萎缩。相反，高炎症PRS个体在高CRP环境下认知功能受损较轻，脑萎缩不明显，显示出遗传抵抗性。
AD生物标志物变化
在脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）生物标志物方面，低炎症PRS个体在高CRP水平下CSF Aβ42水平更低，提示淀粉样蛋白病理更严重；而高炎症PRS个体在高CRP环境下CSF pTau181水平更低，表明tau病理较轻。
神经病理学特征
脑组织分析进一步证实，低炎症PRS个体在高CRP水平下表现出更严重的微胶质细胞激活（CD68标记增加）和tau病理（AT8染色增加）；而高炎症PRS个体则呈现相反的病理变化。
结论与意义
本研究首次揭示了循环CRP对AD风险的影响受到脑内皮炎症遗传背景的显著调控，提出了"易感"（低炎症PRS）和"抵抗"（高炎症PRS）两种遗传背景模型。研究发现的关键基因如APP、IL6ST和FN1，分别涉及淀粉样蛋白病理、炎症信号和血管功能，为理解外周炎症通过脑内皮影响AD的机制提供了新视角。
该研究的创新性在于将遗传风险评估从全基因组水平细化到特定脑细胞类型的通路水平，建立了"基因组-内环境（G×IE）"交互作用框架，为AD的精准预防提供了新思路。针对不同遗传背景的个体，采取个性化的炎症调控策略，可能成为未来AD预防的新方向。研究结果强调，未来针对AD的抗炎干预试验应考虑个体的遗传背景，以实现精准医疗。
