《Nature Communications》：Chronically implantable μLED arrays for optogenetic cortical surface stimulation in mice
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研究人员为揭示神经元集群如何产生认知这一根本问题，构建了一个从机制上精确的多尺度脑环路模型。该模型整合了从单个神经元放电到局部场电位、再到脑区间同步活动等多层次生理活动，成功模拟了非人灵长类动物的视觉类别学习任务。研究发现，模型不仅复现了已知生理模式和行为，还预测并实证验证了一类能提前预测行为错误的“不一致神经元”，为理解认知的神经基础及精神疾病机制提供了新见解。
大脑如何将数以亿计的神经元放电活动，神奇地转化为我们的感知、学习、记忆和决策等高级认知功能？这不仅是神经科学的核心谜题，也对理解一系列与多巴胺、强化学习、条件反射和奖赏相关的精神及神经系统疾病至关重要。尽管计算模型增进了我们对神经科学的理解，但将低水平的生理活动（如放电、场电位）和生物化学（如神经递质和受体）与高水平的认知能力（如决策、工作记忆）及其相关障碍直接联系起来，仍然极具挑战。
以往的计算神经科学模型往往各有所长：一些模型在机制上高度精确，能精细模拟从单细胞放电到脑区间振荡等广泛生理现象，甚至能模拟癫痫发作的起源和传播等全脑现象，但它们通常并非为生成认知过程（如学习）而设计。另一些基于人工神经网络的模型在认知任务上表现卓越，能够有效“学习”，但其细胞尺度的机制并非严格遵循生物真实性（生物拟真）。虽有少数模型尝试兼顾两者，但构建能结合生化生理细节与其所产生的认知、并能揭示具有潜在临床重要性内在机制的模型，一直是个持续存在的挑战。
在此背景下，发表在《Nature Communications》的一项研究迈出了重要一步。该研究团队开发了一个基于生理计算的皮质-纹状体环路模型，该模型的设计目标是在多个尺度上保持机制准确性，其构建仅依赖于生理学文献知识，而未使用任何特定实验数据进行参数拟合。研究人员让该模型与猕猴（非人灵长类动物，NHP）执行相同的视觉类别学习任务：面对简单的点阵模式刺激，经过一段延迟后，需要判断刺激属于A或B哪一类别，并通过模拟的左或右“扫视”动作做出选择，随后根据选择正确与否获得模拟的奖励或惩罚。
这个多尺度模型的关键在于其“生物拟真计算原语”（BCPs）的构建。这些原语是功能上不可再分的基本单元，类似于计算机编程中的基本操作指令。在该模型中，原语由基于特定解剖布局的少量神经元集群实现，并涌现出诸如动作选择、奖赏预测、中枢模式生成、长时程增强/逆转以及探索/利用等生理计算功能。例如，模型中的“局部反馈侧向抑制环路”（L-FLIC）原语，模拟了皮层浅层兴奋性神经元和局部反馈抑制性神经元之间的相互作用，实现了类似“软赢家通吃”的非线性选择、信号恢复以及双稳态/多稳态等计算功能。这些原语通过特定方式组合，进而产生更复杂的计算操作和行为。
为了开展研究，研究人员运用了多种关键技术方法。模型的核心是使用霍奇金-赫胥黎形式的离子电导点神经元模型来模拟神经元动态。突触电流的计算考虑了突触权重和由突触前神经元放电活动决定的电导变化。脑区被建模为稀疏连接的脉冲神经元集群，每个区域有其特定的内部结构和细胞类型。模型涵盖了包括简单视觉皮层区（SVCR）、前额叶皮层（ANTC）、纹状体（分为矩阵区和斑区中等多棘神经元（MSNs）、强直活性神经元（TANs）、黑质致密部（SNc）、苍白球内外部（GPe/GPi）、底丘脑核（STN）和丘脑在内的多个皮质-纹状体-丘脑-皮质（CSTC）环路结构。此外，还使用下一代神经质量模型模拟了上行激活系统（ASC1），以产生节律性输入。模型的验证则通过对比模拟产生的神经活动（如局部脉冲总和LSS）与从执行相同任务的猕猴实验中记录的实际生理数据（如局部场电位LFP）来进行。
模型成功复现类别学习行为及相关神经生理现象
研究结果显示，该模型成功进行了类别学习，其学习速度与猕猴相当。随着试验次数的增加，模型的行为反应准确性逐渐提高，并在约100至400次试验区间内稳定达到80%的正确率。在神经活动层面，模型模拟的皮层-皮层突触权重表现出长期的增强，而皮质-纹状体突触则根据皮层谷氨酸能、SNc多巴胺能和TAN胆碱能输入的综合效应表现出增强和减弱。对比早期和晚期试验的神经活动差异发现，无论是在皮层还是纹状体，无论是在刺激呈现期间还是之后，晚期试验中的放电活动都显著更强。
模型揭示皮质-纹状体同步性在延迟期增强
特别值得注意的是，模型揭示了皮质-纹状体同步性的变化。研究人员通过计算局部脉冲总和（LSS）或局部场电位（LFP）时间序列的小波分析相位锁定值（PLV）来评估同步性。发现在由模型ASC1驱动的β频率波段（接近16 Hz），晚期试验中的同步性相较于早期试验有所增加，尤其是在需要保持刺激信息的工作记忆延迟期，这种同步性增强效应在模型中尤为明显。这与在猕猴实证数据中观察到的趋势一致，表明模型能够捕捉到学习过程中脑区间协调活动的关键特征。
不一致神经元（ICNs）的发现与验证
最令人惊讶的发现是，模型预测了一类新的神经信号，并在后续的实证数据中得到了独立验证。研究人员将这些神经元命名为“不一致神经元”（ICNs）。在经历大量学习试验后，模型中的每个兴奋性前额叶皮层神经元都获得了对刺激类别（A或B）的反应偏好。出乎意料的是，每个神经元还对试验结果（正确 vs. 错误）表现出特定的预测性反应：它们在试验早期（刺激开始后200毫秒内）就选择性放电，而它们所预测的行为结果要在一千多毫秒后才会发生。所有模拟神经元均对四种条件（A-正确、A-错误、B-正确、B-错误）之一表现出强烈选择性反应。其中，那些预测即将发生错误行为的神经元（即对A-错误或B-错误条件反应的神经元）被定义为“不一致神经元”（ICNs），它们约占所有神经元的20%。统计分析表明，无论是在模拟数据还是实证数据中，ICNs对行为结果的预测能力均显著优于随机选择的神经元。
ICNs的机制与功能意义
模型进一步揭示了ICNs产生的可能机制。分析表明，皮层细胞在解剖结构上存在“预加权”，使其概率性地偏好类别A或B的刺激。当这种解剖偏差足够强时，它们能可靠地预测最终学会的类别选择性细胞；而那些偏好较弱或更模糊的细胞，则成为ICNs的候选者。此外，尽管一致和不一致神经元都对相应的刺激类型具有选择性，但关键区别在于它们向下游纹状体的投射。一致神经元通过与“正确”运动反应对应的纹状体区域形成更强的突触连接，这是强化学习的预期结果。而不一致神经元则意外地学会了与“错误”纹状体区域形成更强的突触连接。ICNs可能在避免学习陷入局部最优、为生物体的决策机制增加灵活性或替代选择方面发挥功能。
模拟损伤实验揭示关键环路组件的独立作用
通过模拟损伤关键组件（如SNc、纹状体斑区细胞、TANs），研究发现这三种损伤均会干扰学习行为，但通过明显独立的机制实现，这为理解环路的精细运作提供了可检验的预测和见解。
研究结论与意义
这项研究展示了一个能够模拟从单个神经元、解剖微组装到全脑节律性相互作用乃至行为等多个尺度活动的大脑环路模型。该模型完全基于机制上精确的神经微环路构建，每个环路对应不同的脑区结构，并直接从其生物活动中自然引发不同的计算过程（生理计算）。模型涌现出的行为与从执行等效系列任务的猕猴中获得的数据高度吻合，包括详细的放电行为、皮质-纹状体同步性、跨试验的放电和场反应的学习相关变化、任务准确度随试验次数的函数关系，以及单个皮层神经元对视觉刺激类别和试验结果的选择性。最重要的是，该模型具备了发现新现象的能力：其对“不一致神经元”的预测及其后续的实证验证，满足了模型最高标准——能够预测与构建模型所用信息在数量和质量上都不同的、此前未知的现象。这项研究不仅为分析现有数据提供了强大工具，也显示了其在解决与预测编码和强化学习相关的行为及其障碍的神经生物学基础等一系列挑战性问题方面的潜在适用性。
