《Nature Communications》：Impact of a single fecal microbiome transplantation in adult women with anorexia nervosa: an open-label feasibility pilot trial
编辑推荐：
本研究针对神经性厌食症（AN）现有疗法疗效有限的临床困境，探索了粪菌移植（FMT）作为潜在干预手段的可行性。研究团队通过开放标签试验发现，单次口服FMT可安全地将AN患者肠道菌群（GM）向供体谱系转变，并改善排便性状，为通过肠-脑轴干预AN提供了新思路。
在精神疾病领域，神经性厌食症（Anorexia Nervosa, AN）始终是临床医生面临的重大挑战。这种以限制性进食、体像障碍为核心特征的精神障碍，不仅伴随着严重的抑郁焦虑情绪，更拥有精神疾病中最高的致死率之一。令人担忧的是，现有证据支持的治疗方案效果有限，长期随访研究中仅有不到半数患者能够实现完全康复。近年来，科学家们逐渐将目光投向了一个意想不到的领域——肠道，试图从肠-脑轴（gut-brain axis）的独特视角寻找AN治疗的新突破口。
越来越多的证据表明，处于疾病活动期的AN患者普遍存在肠道菌群（Gut Microbiota, GM）失调，表现为微生物多样性降低、短链脂肪酸（如丁酸盐）以及神经活性物质（如血清素、GABA、多巴胺）的减少。这种菌群失调可能与AN的病理生理过程密切相关，但通过常规营养恢复治疗往往难以彻底纠正。在此背景下，粪菌移植（Fecal Microbiome Transplantation, FMT）——这种将健康供体的肠道微生物生态系统移植给受体的技术，为重塑AN患者紊乱的肠道微环境提供了全新思路。尽管FMT在复发性艰难梭菌感染（rCDI）治疗中已取得显著成效，但其在AN这一复杂精神代谢疾病中的应用仍属探索前沿。
为此，由肯尼斯·克林根伯格·巴福德（Kenneth Klingenberg Barfod）领导的研究团队在《Nature Communications》上发表了题为"单次粪菌移植对成年女性神经性厌食症患者的影响：一项开放标签可行性先导试验"的重要研究。这项开创性工作首次系统评估了FMT在成年女性AN患者中应用的可行性、安全性及其对肠道菌群的短期影响，为后续临床试验奠定了坚实基础。
研究人员采用开放标签、非随机化的可行性试验设计，招募了22名符合诊断标准的成年女性AN患者。参与者可自主选择口服胶囊或直肠灌肠方式接受单次FMT干预。研究团队在干预前和干预后一周分别收集患者的粪便和血液样本，通过全基因组鸟枪法宏基因组测序（whole-genome shotgun metagenomics sequencing）分析菌群组成变化，同时检测激素水平和生物标志物。主要终点为FMT在AN患者中的可行性及首选给药途径；次要终点包括FMT对GM组成的短期改变效果及相关肠-脑轴信号传导变化。
可行性及安全性
研究结果显示，FMT干预表现出良好的可行性和安全性。在9个月的招募期内，共有69人表达参与意向，最终22人入选，18人（81%）完成全部研究流程。值得注意的是，19名参与者（86%）选择了口服胶囊给药方式，且无一例报告吞咽困难或严重不良事件。尽管有一名有抑郁症病史的患者在FMT后因严重抑郁住院，但无FMT直接相关的严重不良事件发生，提示对这类脆弱人群需要加强监测。参与者对口服胶囊的接受度普遍较高，为未来研究提供了重要参考。
肠道菌群变化
宏基因组分析揭示了FMT对GM组成的显著影响。通过基于距离的冗余分析（dbRDA）发现，接受FMT后，患者的GM组成明显向供体谱系偏移（p=0.001）。Bray-Curtis相异度计算显示，患者与供体间的平均距离从干预前的0.65显著降至干预后的0.59（p<0.0001），表明单次FMT即可在无前期菌群清除准备的情况下，有效推动AN患者的GM向健康供体谱系转变。
研究人员进一步根据Bray-Curtis相异度变化将患者分为"更接近供体"（n=9）和"未更接近供体"（n=9）两组。有趣的是，所有三名接受直肠灌肠FMT的患者均属于"未更接近供体"组，提示口服给药可能在菌群定植方面更具优势。通过稀疏偏最小二乘判别分析（sPLS-DA）模型，研究团队还识别出了一些可能与FMT响应相关的细菌家族，如Lachnospiraceae、Bacteroidaceae和UBA1381与积极响应相关，而Coriobacteriaceae、Oscillospiraceae和Rikenellaceae等则可能与较差的响应相关。
排便性状改善
布里斯托大便形态量表（BSFS）评估显示，FMT后患者的排便性状发生显著改善。18名参与者中，11人报告大便变软（Wilcoxon检验p<0.01），表明肠道转运时间可能缩短。尽管粪便水分含量与BSFS评分呈强相关（干预前rho=0.74，p=0.0017；干预后rho=0.88，p<0.0001），但整体水分含量在干预前后无显著变化。这一发现具有重要意义，因为胃肠道症状（如便秘、胀气）可能加剧AN患者的疾病恶性循环。
生物标志物分析
在生物标志物方面，研究结果较为复杂。血液分析显示，食欲调节激素（GLP-1、胰岛素、胰高血糖素、C肽、PYY、GIP和瘦素）和性激素（雌二醇、FSH和LH）在干预后均未呈现一致性的显著变化。尽管雌二醇水平整体呈现两倍下降趋势（OR=0.51，p=0.054），胰岛素水平轻微上升10%（OR=1.1，p=0.047），"更接近供体"组患者的PYY水平也有小幅但显著的增加（OR=1.22，p=0.037），但这些变化的临床意义可能有限。此外，研究人员改良了一种检测肠道微生物β-葡萄糖醛酸酶（gmGUS）活性的方法，但FMT干预后gmGUS水平未见显著变化。
心理病理学指标
在心理病理学指标方面，包括进食障碍症状（EDE-Q）、抑郁（MDI）和疾病特异性生活质量（EDQLS）在内的各项评分在FMT后均无显著变化。研究者指出，这很可能反映了研究的局限性——单次干预、短期随访和小样本量不足以检测潜在的心理效应变化。
功能基因分析
KEGG模块分析显示，FMT前后GM的代谢通路相对丰度无显著变化。然而，对注释基因的约束对应分析（CCA）表明，Don2受者干预后与供体的基因组成距离显著减小（p=0.01），提示在功能基因层面也出现了一定程度的向供体靠拢的趋势。
研究结论与讨论部分指出，这项可行性研究为FMT作为AN潜在辅助治疗途径提供了重要基础。单次低成本口服FMT干预被证明可行、安全，并能显著将AN患者的GM向健康供体谱系转变，同时改善排便性状。然而，研究者强调，由于开放标签设计、缺乏对照组、小样本量、短期随访以及使用两名供体进行多次移植等局限性，研究结果需谨慎解读。
尤其重要的是，AN患者特有的疾病特征——包括矛盾情感、缺乏洞悉力以及对体重增加的恐惧——为随机对照试验的实施带来了独特挑战。未来研究应聚焦于安慰剂对照、交叉设计、重复FMT治疗结合常规治疗，并延长随访时间，以评估FMT对AN症状和心理病理学的真正疗效及长期影响。此外，扩大受试者招募范围、优化供体选择和配型策略，也将有助于阐明FMT在AN治疗中的长期作用。
这项研究标志着通过靶向肠道微生物组干预精神代谢疾病的重要一步，为理解肠-脑轴在AN中的作用机制及开发新型治疗策略开辟了富有前景的研究方向。随着更多精心设计的临床试验开展，FMT有望成为AN综合治疗中的创新组成部分，为这一难治性疾病患者带来新的希望。
