《Nature Communications》：Variations in the Natural History of High-Risk HPV Types Following HPV-16/18 Bivalent Vaccination in Females Aged 18-45 Years
编辑推荐：
本研究针对HPV疫苗接种后高危HPV型别自然史变化这一关键科学问题，通过对大肠杆菌生产的HPV-16/18双价疫苗Ⅲ期临床试验及其延伸研究（NCT01735006，NCT05045755，NCT04969445）的10年随访数据进行分析，发现疫苗接种不仅降低了HPV-16/18相关CIN2+病变负担（HR=0.12），更显著改变了突破性感染的自然史（清除率98.5% vs 93.8%）；相反，HPV-52型虽感染发生率未增加（HR=1.09），但其持续感染（6mPIs，HR=1.43）和进展为CIN2+的风险（HR=3.06）显著升高，提示现行基于HPV DNA的筛查方案对已接种人群可能不再最优，为后疫苗时代宫颈癌筛查指南的优化提供了关键证据。
在全球范围内，宫颈癌是女性第四大常见癌症，而人乳头瘤病毒（HPV）感染是其最主要的致病元凶。超过80%的女性一生中会感染HPV。HPV疫苗接种被公认为预防宫颈癌最有效的措施之一，截至2025年7月，已有149个国家将HPV疫苗纳入国家免疫规划。随着接种人群的不断扩大，首批接种HPV疫苗的女性正逐步进入宫颈癌筛查年龄，然而，针对已接种人群的、基于循证医学的筛查指南仍亟待完善。
筛查是宫颈癌防治的另一重要支柱。2021年世界卫生组织（WHO）指南推荐将HPV DNA检测作为初筛方法，因其具有更高的敏感性和阴性预测值。现行筛查方案中，HPV阳性者的分流管理很大程度上依赖于不同高危HPV型别的自然史（包括病毒的持续感染、清除和病变进展能力）。在美国、澳大利亚和中国等国的指南中，HPV-16/18阳性者需立即转诊阴道镜，其他高危型别则需进行细胞学或p16/Ki67双染分流。几乎所有指南都强调已接种者应继续定期筛查，但一个关键科学问题悬而未决：HPV疫苗接种本身是否会改变高危HPV型别的自然史？如果疫苗接种仅改变了感染发生率，那么现行筛查策略或可沿用；但如果疫苗接种改变了病毒的持续感染或病变进展能力，那么筛查方案就需要相应调整。目前，关于疫苗接种对高危HPV感染谱和自然史影响的研究证据十分有限。
为此，厦门大学夏宁邵院士团队联合中国医学科学院肿瘤医院乔友林教授、北京大学人民医院魏丽惠教授等在《Nature Communications》上发表了最新研究成果。研究人员利用一项大肠杆菌生产的HPV-16/18双价疫苗的Ⅲ期随机对照试验及其延伸研究长达10年的随访数据，系统比较了18-45岁女性接种疫苗后与未接种人群之间高危HPV型别的感染谱和自然史差异。
本研究主要采用了随机对照试验设计、长期前瞻性队列随访、标准化HPV基因分型检测（SPF10-PCR-DEIA/LiPA25 assay）、竞争风险模型分析等关键技术方法。研究人群来源于中国多中心的Ⅲ期临床试验队列，共7372名18-45岁健康女性被随机分配至疫苗组或对照组（HEV疫苗），其中1648人参与了延伸研究，总随访时间中位数为10.2年。
疫苗接种对高危HPV感染和宫颈病变发生率的影响
研究发现，HPV-16/18双价疫苗接种对直接保护型别（HPV-16/18）和交叉保护型别（HPV-31/33/45）的感染及相关病变发生率产生了显著影响。疫苗组HPV-16/18新发感染发生率为7.2/1000人年，显著低于对照组的16.0/1000人年（HR=0.45，p<0.0001）。相应地，HPV-16/18相关宫颈上皮内瘤样病变2级及以上（CIN2+）的发生率在疫苗组为0.1/1000人年，对照组为0.8/1000人年（HR=0.12，p=0.0041）。值得注意的是，虽然HPV-52新发感染发生率在两组间无显著差异（18.0 vs 16.6/1000人年，HR=1.09，p=0.2669），但其持续感染（超过6个月，6mPIs）和CIN2+病变的发生率在疫苗组显著更高（6mPIs：8.1 vs 5.7/1000人年，HR=1.43，p=0.0031；CIN2+：0.7 vs 0.2/1000人年，HR=3.06，p=0.0303）。
疫苗接种对高危HPV自然史的影响
研究首次全面评估了疫苗接种对高危HPV自然史的影响。对于HPV-16/18，疫苗组的累积清除率显著高于对照组（98.5% vs 93.8%，p<0.0001），而累积进展风险显著低于对照组（1.5% vs 6.2%，p=0.0420）。相反，对于HPV-52，疫苗组的累积清除率显著低于对照组（90.3% vs 97.9%，p=0.0144），而累积进展风险显著高于对照组（9.7% vs 2.1%，p=0.0421）。对交叉保护型别（HPV-31/33/45）和其他高危HPV型别，疫苗接种未观察到显著影响。
对宫颈癌筛查策略的启示
接种疫苗后，HPV-52相关CIN2+占所有高危HPV相关CIN2+的比例从对照组的7.7%（第六位）上升至疫苗组的38.5%（第一位），成为疫苗组中最常见的致病型别。这一转变表明，已接种人群的HPV感染谱和自然史特征发生了根本性变化，提示现行基于HPV DNA的宫颈癌筛查算法（主要为未接种人群设计）可能不再适用于已接种人群。
本研究通过10年随访数据证实，HPV-16/18双价疫苗接种不仅通过预防感染发生，还通过改变突破性感染的自然史来影响宫颈病变负担。对于HPV-52，虽然感染发生率未增加，但其自然史的改变（清除能力下降、进展能力增强）导致了相关病变负担的显著增加。这些发现强调，在后疫苗时代，需要基于已接种人群的特有HPV流行病学特征，重新评估和优化宫颈癌筛查策略。尽管HPV-52的进展风险增加，但HPV-16/18双价疫苗接种仍带来了显著的净获益（总体HR-HPV相关CIN2+的HR=0.62，p=0.0396）。研究人员呼吁开展进一步研究，验证这些发现在其他年龄组（如9-14岁）和其他疫苗平台（如Cervarix?和Gardasil?）中的普适性，以加速后疫苗时代宫颈癌筛查指南的优化进程。
