《Nature Communications》：6-Phosphogluconate dehydrogenase promotes mitochondrial fusion and immune suppression in tumor-associated monocytic suppressor cells
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本研究针对肿瘤微环境（TME）中髓源抑制细胞（MDSCs）代谢适应机制不明确的难题，通过单细胞测序、基因敲除模型及代谢组学分析，发现IL-6/STAT3信号通路激活的6PGD是单核MDSCs（M-MDSCs）免疫抑制功能的关键代谢检查点。抑制6PGD可导致其底物6-磷酸葡萄糖酸（6PG）积累，通过JNK1-IRS1S307磷酸化激活PI3K-AKT-pDRP1通路，诱导线粒体分裂并升高线粒体活性氧（mROS），从而驱动M-MDSCs向促炎表型转化。该研究首次揭示6PG代谢物直接调控免疫细胞信号通路的机制，并为联合抗PD-1疗法提供新策略。
在肿瘤微环境（TME）这场复杂的“细胞战场”上，髓源抑制细胞（MDSCs）犹如一支助纣为虐的“叛军”，通过抑制T细胞功能帮助肿瘤逃避免疫攻击。然而，这群细胞如何在营养匮乏、充满氧化压力的TME中维持强大的免疫抑制能力，始终是免疫代谢领域的未解之谜。传统观点认为，磷酸戊糖途径（PPP）主要服务于肿瘤细胞的生物合成和抗氧化需求，但其在免疫细胞（尤其是MDSCs）中的特异性作用机制尚不清晰。发表于《Nature Communications》的最新研究揭开了谜题的关键一角：PPP通路中的第三号酶——6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶（6PGD），竟是操控M-MDSCs命运的核心“开关”。
为系统解析6PGD的生物学功能，研究团队整合多组学技术：首先通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析人类三阴性乳腺癌（TNBC）数据集，发现6PGD在M-MDSCs中特异性高表达；利用髓系特异性敲除小鼠（Pgdf/fLysMcre）模型证明6PGD缺失可显著抑制肿瘤生长；进一步通过稳定同位素标记代谢流分析（SIRM）揭示6PG积累激活JNK1-IRS1S307-PI3K-AKT-pDRP1S616信号轴，诱导线粒体分裂；并采用磷酸化蛋白质阵列、Seahorse能量代谢分析等技术验证代谢重塑与免疫表型关联。
6PGD是M-MDSCs免疫抑制功能的特异性代谢检查点
通过对METABRIC乳腺癌队列的生物信息学分析，研究人员发现PPP氧化支路基因（尤其是PGD）在晚期乳腺癌和TNBC患者中高表达。scRNA-seq数据显示，6PGD在肿瘤浸润M-MDSCs中显著上调，且其表达水平与免疫抑制标志物（如精氨酸酶1）正相关。功能实验表明，敲低6PGD（而非G6PD或PGLS）可显著削弱M-MDSCs对T细胞增殖的抑制能力，证实6PGD是调控M-MDSCs功能的关键靶点。
肿瘤微环境通过IL-6/STAT3信号轴上调6PGD表达
机制上，肿瘤来源的IL-6激活STAT3磷酸化（Tyr705），促进其与Pgd启动子区域结合，直接调控6PGD转录。使用STAT3抑制剂JSI-124可逆转IL-6诱导的Pgd表达升高，阐明TME调控M-MDSCs代谢重编程的分子桥梁。
6PGD缺失通过代谢物6PG累积触发线粒体碎片化
通过D7-葡萄糖标记的SIRM分析，研究发现6PGD抑制导致其底物6PG大量积累，进而激活JNK1激酶并促进其与IRS1结合，诱导IRS1S307位点磷酸化。此信号通过PI3K-AKT级联反应增强DRP1S616磷酸化，驱动线粒体分裂。电镜和共聚焦显微镜观察显示，6PGD缺陷的M-MDSCs中线粒体形态碎片化、呈圆形，伴随MitoSOX检测到的mROS水平升高。
代谢重塑逆转M-MDSCs免疫表型并增强抗PD-1疗效
表型上，6PGD缺陷的M-MDSCs糖摄取和糖酵解（ECAR值升高）增强，但氧化磷酸化（OCR值降低）受损，最终通过mROS积累促进促炎基因（如Tnf、Cxcl10）表达，降低免疫抑制分子（如Arg1、iNOS2）水平。动物实验中，6PGD抑制剂6-氨基烟酰胺（6AN）处理可显著提升抗PD-1疗法对肿瘤的控制效果，且该效应在免疫缺陷鼠中消失，证实其免疫依赖性。
临床相关性验证：6PGD靶向策略具备转化潜力
对乳腺癌患者队列（GSE25066）的分析显示，高PGD表达与不良预后及MDSC特征基因富集相关。体外实验中，6AN处理的人源MDSC样细胞表现出PD-L1表达下降及T细胞抑制能力减弱，提示靶向6PGD在临床免疫治疗中的潜在价值。
本研究首次揭示6PG累积可作为“代谢警报信号”，通过JNK1-IRS1轴破坏M-MDSCs的代谢稳态，逆转其免疫抑制功能。这不仅深化了对免疫细胞代谢可塑性的认知，更提出了靶向PPP分支以增强免疫检查点抑制剂疗效的新范式。未来针对6PGD小分子抑制剂的开发，或为突破肿瘤免疫治疗耐药性提供全新路径。
